精氨酸酶抑制剂及其治疗应用
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2011年4月20日，申请号为201180028626. 8、发明名称为"精 氨酸酶抑制剂及其治疗应用"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 本申请案主张2010年4月22日申请的美国临时申请案第61/326, 892号和2010 年11月12日申请的第61/413, 202号的优先权益，各案完整揭示内容以引用的方式并入， 就如同在本文中完整陈述一般。
技术领域
[0003] 本发明大体上涉及精氨酸酶抑制剂和其用于治疗病理状态的用途。到目前为止， 已经鉴别出精氨酸酶的两种同功异型物。在细胞溶质中表达的精氨酸酶UARG I)，以及在 线粒体中表达的精氨酸酶II (ARG II)。精氨酸酶与一氧化氮合成酶（NOS) -起在调控细胞 中一氧化氮水平以及病理生理性疾病状态的发生中起到重要作用。
【背景技术】
[0004] 精氨酸酶牵涉到各种病理状态。这些病理状态包括（但不限于）勃起功能障碍、 肺高压、高血压、动脉粥样硬化、肾病、哮喘、T细胞功能障碍、缺血再灌注损伤、神经退行性 疾病、创伤愈合和纤维化疾病。尽管精氨酸酶在这些疾病状态中的作用机制仍是正在进行 的研宄的主题，但数项研宄暗示，在病理性疾病状态期间，精氨酸酶常常上调。
[0005] 举例来说，据推测，精氨酸酶活性上调引起精氨酸水平降低，而精氨酸水平降低又 使一氧化氮（NO)水平降低，一氧化氮是一种在生理学上非常重要的信号传导分子，其为细 胞分裂、动脉血管舒张、血流调控以及肌肉和神经信号转导控制所需的。
[0006] 除在调控一氧化氮（NO)水平方面的作用外，精氨酸酶还影响例如腐胺、亚精胺 和精胺等关键聚胺的产生。当精氨酸酶使L-精氨酸发生分解代谢时，其产生鸟氨酸。鸟 氨酸随后分别经由鸟氨酸脱羧酶、亚精胺合成酶和精胺合成酶转化成腐胺、亚精胺和精 胺。因此，精氨酸酶通过控制聚胺信号转导子的细胞内水平来控制生理性信号传导事 件。参见王J-Y (Wang，J-Y)和卡瑟罗Jr.，R. A. (Casero, Jr.，R. A.)编；胡马纳出版社 (Humana Press),新泽西州托托瓦（Totowa, NJ) ,2006。鸟氨酸也提供脯氨酸的替代性生 物合成路径，并由此支持胶原蛋白的产生（史密斯R.J. (Smith，R.J.);彭J.M. (Phang，J· M. )， 在哺乳动物细胞中鸟氨酸作为脯氨酸前体的重要性 （The importance of ornithine as a precursor for proline in mammalian cells).细胞生理学杂志(J. Cell. Physiol.) I979, 98, 475 - 482。奥宾纳 J. E. (Albina, J. E.);阿贝特 J. A. (Abate, J. A.);马 斯特罗弗朗切斯科B. (Mastrofrancesco，B.)，在创伤愈合中鸟氨酸作为脯氨酸前体的作 用(Role of ornithine as a proline precursor in healing wounds).外科石开宄杂志 (J. Surg. Res.) 1993, 55, 97 - 102〇 )
[0007] 已知精氨酸酶在各种病理状态中的作用，本发明提供作为精氨酸酶活性的抑制剂 的式I和式II化合物，以及使用本发明化合物作为治疗剂的方法。
【发明内容】
[0008] 本发明提供根据如本文所述的式I和II的某些含硼化合物，这些化合物是精氨酸 酶活性的抑制剂。本发明还提供使用本发明化合物进行治疗的方法。因此，在一个实施例 中，提供本发明化合物和其医药学上可接受的调配物作为治疗剂，其能够抑制精氨酸酶活 性。根据本发明的化合物和医药调配物可用于治疗多种疾病和病况，包括（但不限于）肺 高压、勃起功能障碍（ED)、高血压、动脉粥样硬化、肾病、哮喘、T细胞功能障碍、缺血再灌注 损伤、神经退行性疾病、创伤愈合和纤维化疾病。
[0009] 在一个实施例中，本发明提供遵照式I的化合物，以及其立体异构体、互变异构 体、前药和医药学上可接受的盐或酯：
[0010]
【主权项】
1. 一种根据式II的化合物，
其中 R6选自由OR 3和NR bRe组成的群组； Ra选自由以下组成的群组：氢、直链或分支链（C rC6)烷基、（C3-C8)环烷基、（C3-C 14)芳 基、（C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-、（C 3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-和（C 3-C14)芳 基（C「C6)亚烷基-; Rb和Re各自独立地选自由以下组成的群组：H、-OH、直链或分支链（C1-C 6)烷 基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、（C3-C 14)芳基-S(0)2_、（C3-C14)杂环烷基-(C 1-C6)亚烷基-和 (C3-C14)杂芳基-(C 1-C6)亚烷基-; R7选自由以下组成的群组：H、直链或分支链（C1-C6)烷基、（C 3-C14)芳基（C1-C6)亚烷 基-、（C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-、（C 3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-和（C「C 6)烷 基-C(O)-; X选自由（C3-C14)亚环烷基和（C3-C14)亚杂环烷基组成的群组， Y选自由以下组成的群组：H、（C1-C14)烷基、-NR' R"、羟基（C1-C6)亚烷基、（C3-C14)环 烷基、（C3-C14)环烷基-(C1-C6)亚烷基、（C 3-C14)芳基、（C3-C14)芳基-(C1-C 6)亚烷基、（C3-C14) 杂环烷基、（C3-C 14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基、（C3-C 14)杂芳基、（C3-C14)杂芳基-(C1-C 6)亚 烷基、（C3-C14)杂芳基-(C3-C 6)亚杂环烷基-、（C3-C14)芳基-(C3-C 14)亚杂环烷基-、（C3-C14) 芳基-(C1-C 6)烷基-(C3-C14)亚杂环烷基-、（C3-C 14)杂芳基-(C1-C6)烷基-(C3-C14)亚杂环 烷基 -和（C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)烷基-(C 3-C14)亚杂环烷基-; M选自由以下组成的群组：键结、（C1-C6)亚烷基-、-〇-、-C (0) -、-C⑶-、-C (0) NH_、_C (S) NH_、_S_、_S (0)_、_S (0) 2_、_NR' _ 和-C = NR11-; R8和R 9独立地选自氢、直链或分支链（C「C6)烷基、（C3-C8)环烷基、（C 3-C14)芳基和 C(O)-Rr , 或R8和R9连同其所结合的硼原子一起形成5元或6元环，所述5元或6元环是完全饱 和或部分饱和的，并且任选含有1到3个选自0、S和N的额外杂原子环成员， 其中所述环任选与环烷基、杂环或芳香族环稠合； D选自由以下组成的群组：直链或分支链（C3-C5)亚烷基、直链或分支链（C2-C 8)亚烯 基、直链或分支链（C2-C8)亚炔基、（C3-C14)亚芳基和（C 3-C14)亚环烷基， 其中D中的一个或一个以上-CH2-基团任选且独立地经选自由0、NR'、S、SO、SO# CR' R"组成的群组的Q部分置换；或 其中任两个相邻的-CH2-基团任选经（C3-C14)亚环烷基的两个成员置换；且 条件是D不含有两个相邻的选自0、Nf、S、SO和502的Q部分； 和R"独立地选自由以下组成的群组：H、（C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C 8)亚烷基、任选 取代的（C3-C6)芳基、任选取代的（C3-C14)芳基（C 1-C6)亚烷基-、任选取代的（C1-C6)氨基 烷基、任选取代的（C 3-C6)环烷基、任选取代的（C3-C14)杂环烷基、任选取代的（