一种甘草次酸3-位羟基结构修饰方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种甘草次酸3-位羟基结构修饰方法。
【背景技术】
[0002] 甘草次酸（Glycyirhetinic acid)分子式：C3C)H4604,分子量：470. 68384, CAS No. 471-53-4，MDL N〇.MFCD00003706，EINECS No. 207-444-6，RTECS No. RK0180000，BRN No.2229654。（3B，20B)-3-羟基-11-氧代-齐墩果-12-烯-29-酸，（3β，20β)-3-羟 基-11-氧代-齐墩果-12-烯-29-酸，3 β-羟基-11-氧-12-齐墩果烯-30-酸，甘草 亭酸，18 beta 甘草次酸，甘珀酸。英文别名：（2S，4AS，6AS，6BR，8AR，10S，12AS，12BR， 14BR) -l〇-Hydroxy-2,4A，6A，6B，9, 9,12A-Heptamethyl_13-〇x〇-l，2, 3, 4, 4A，5,6,6A，6B， 7, 8,8A，9,10,11，12,12A，12B，13,14B-icosahydro_Picene-2-Carboxylicacid ; (3beta， 18alpha，20beta)-3-Hydroxy-11-oxoolean-12-en_29-〇ic acid ；3beta-Hydroxy3-beta -Hydroxy-ll-〇xo_18beta，20beta-〇lean-12-en_29-〇icacid ;3 beta-Hydroxy-ll-〇x〇-18beta-〇lean-12-en_3〇-〇ic acid ;3b_hydroxy-ll-〇x〇-18b，20b-〇lean-12-en_29-〇ic acid ；3B-Hydroxy-ll-〇x〇-18B-〇lean-12-en-30-〇icacid ； 18-beta-glycyrrheticacid ； 3beta-Hydroxy-ll-〇x〇-12-〇leanen-30-〇icacid ：3-beta-hydroxy-ll-〇x〇-〇lean-12-en_3〇-〇icaci ;3-beta-hydroxy-ll-〇xoolean-12-en-30-〇icacid。甘草次酸瑭泊酸半 醋二钠盐又名甘钼酸钠 （Carbenoxolone Sodium)，分子式：C34H48Na207，分子量：614. 72， CAS No. 7421-40-1，EINECS No. 231-044-0,化学名：3-(3-羧基-1-氧代丙氧基）-11-氧 代齐墩果烷-12-烯-29-甲酸二钠盐；18 β -甘草次酸半琥珀酸酯二钠；英文名： 18-beta-glycyrrhetinicacidhy Drogensuc Cinate， Disodiumsalt ;20_beta)_3_bet ; 3-beta-hydroxy-lI-oxoolean-12-en_3〇-〇icacidhydrogensuccinate，disodiumsal ; 3-〇- (beta-carboxypropionyl)-Il-〇x〇-18-beta-〇lean-12-en-30-〇icacid? disodium ； disodiumglycyrrheti nylsuccina〇 英文另U 名：Disodium(2S，4aS，6aR，6aS，6bR，8aR， 10s，12aS，14bR)-2,4a，6a，6b，9,9,12a-heptamethyl_l〇-(4-〇xido_4-〇xobutanoyl) oxy -13-〇xo_3,4,5,6,6a，7,8,8a，10,11，12,14b-dodccahydr〇-lH-picenc-2_carboxyla te。别名：生胃酮钠，甘珀酸钠为白色或类白色粉末，味微甜带皂味，有引湿性，粉末对鼻粘膜 有刺激性。在乙醚、氯仿中不溶，在乙醇中溶解，在水中易溶。3-乙酰-18β-甘草次酸为亮 白色结晶，溶于热氯仿，微溶于无水乙醇和乙酸乙酯，不溶于水。结构式如下：
[0003]
【主权项】
1. 一种甘草次酸3-位羟基结构修饰方法，以甘草次酸为原料，该方法包含以下步骤： (1) 甘草次酸琥珀酸半酯的酯化反应。 (2) 甘草次酸琥珀酸半酯的成盐反应。 (3) 甘草次酸半琥珀酸酯二钠的纯化。 ⑷3-乙酰-18 0 -甘草次酸和3-乙酰-18 a -甘草次酸的合成。 (5) 3-乙酰-甘草次酸粗品的纯化。
2. 如权利要求1所述的一种甘草次酸3-位羟基结构修饰方法，其特征在于，步骤 (1)中反应介质为吡啶、吗啉、哌啶、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中之一，用量为甘草次 酸的1-5 (V/W)倍；醋化试剂为琥铂酸酐，其用量为甘草次酸的1-2 (W/W)倍，反应温度为 80-100°C，反应时间10-16h。反应过程中通入氮气，加入抗氧化剂亚硫酸钠，用量为甘草次 酸量的 5-10% (W/W)。
3. 如权利要求1所述的一种甘草次酸3-位羟基结构修饰方法，其特征在于，步骤（2) 中将甘草次酸琥珀酸半酯用稀乙醇溶解，搅拌下缓缓加入饱和NaHCCVK溶液或10% Na2CO3 水溶液或5-10%的氢氧化钠溶液，待溶液中无明显气泡生成后静置约30min，随后减压抽 滤，用少量冰水洗涤滤饼3次，用无水乙醇重结晶一次或两次，将重结晶所得固体减压抽 滤，在远红外干燥箱中干燥，将甘草次酸琥珀酸半酯置于烧杯中，搅拌并缓慢加入饱和碳酸 氢钠溶液，加完后继续搅拌2-3min，直到没有二氧化碳气体产生为止，过滤，用蒸馏水洗涤 沉淀，合并滤液于烧杯中，不断搅拌，即有晶体析出。抽滤，用冷水洗涤晶体1-2次，再抽干 水分，即得产品。
4. 如权利要求1所述的一种甘草次酸3-位羟基结构修饰方法，其特征在于，步骤（3) 中反应完全后在_(〇. 093-0. 095)Mpa下减压浓缩至比重1. 15-1. 20,向浓缩物中加入乙 醇，搅拌成糊状，加入少许氯仿，析出白色固体，抽滤干，以少许乙醇洗涤，抽滤干，滤饼溶于 无水乙醇，重结晶，抽滤，常温下真空干燥，得甘铂酸钠白色固体；或向浓缩物中加入纯化水 中，析出白色固体，向白色固体加入PH2-4的盐酸溶液浸泡4h，抽滤干，再用纯化水浸泡3h， 用冰水浴降温至KTC以下，并维持此温度搅拌15min，抽滤，用纯化水洗涤，得到浅黄色固 体，于50 °C下减压干燥20h，得到类白色固体；或向浓缩物中加入去离子水，滴加入5 %盐酸 调节PH3-5,约30min内滴完，滴加完毕后，用冰水浴降温至KTC以下，并维持此温度搅拌 15min，抽滤，用去离子水洗涤，得到浅黄色固体，于50°C下减压干燥20h，得到类白色固体。
5. 如权利要求1所述的一种甘草次酸3-位羟基结构修饰方法，其特征在于，步骤（4) 中所用的酰化剂为：乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯和冰醋酸中之一；反应体系为：乙酸酐/吡 啶、乙酸酐/4-二甲氨基吡啶（DMAP)、乙酸酐/羧酸钠、乙酸酐/氯化锌、乙酰氯/DMAP、乙 酰氯/吡啶、冰醋酸/乙酸酐中之一；催化剂为：Lewis酸六1(：1 3、1^3、211(：12、12、氨基磺酸、211 粉、离子液体[MORBSA] [H2SO4]、[TMBSA] [H2S04]或DMAP中之一；缚酸剂为：三乙胺、吡啶、吗 啉或二甲基甲酰胺中之一；所用溶剂为：吡啶、醚类溶剂、二氯甲烷或乙酸乙酯溶中之一。
6. 如权利要求1所述的一种甘草次酸3-位羟基结构修饰方法，其特征在于，步骤（4) 中以甘草次酸和乙酸酐为原料，以冰乙酸为溶剂，用氨基磺酸催化合成3-乙酰-甘草次酸 的最佳反应条件是n(甘草次酸）：n(乙酸酐）：n(催化剂）=4 : 7 : 1，反应温度控制 在90-95°C，搅拌反应60min，乙酰氯为酰化剂，氮气保护下史莱克管中加入反应物和溶剂， 冰浴下慢慢滴入乙酰氯，在催化剂下与乙酰氯发生傅氏酰基化反应。乙酸为酰化剂时加入 甘草次酸，10-12倍量（W/W)的去离子水，0.2倍量（W/W)的硫酸，10-15倍量（W/W)的冰乙 酸，100°C下反应3-5h，反应过程以薄层色谱检测，展开剂：乙醇-水-冰乙酸（7 : 2 : 1)。
7. 如权利要求1所述的一种甘草次酸3-位羟基结构修饰方法，其特征在于，步骤（4) 中[MORBSA] [H2SO4]、[TMBSA] [H2SO4]离子液体的制备：催化剂用量占反应原料总摩尔数的 0.5-1.0%，分离催化剂，将摩尔比为I. I : 1的吗啡啉和1，4_ 丁烷磺内酯置于容器中，在 50°C条件下，加入与反应物摩尔比为1 : 0.8-1. 2的乙醇作溶剂混合搅拌4-5h;反应结束 后，得到白色固体1-烷基-3- ( 丁基-4-磺酸基）吗啉盐，将该盐用乙醚洗涤2-4次，并进 行真空干燥，在室温下，将与上述1-烷基-3-( 丁基-4-磺酸基）吗啉盐等摩尔的浓硫酸逐 滴加入该盐中，于70-90°C下搅拌4-6h，得到[MORBSA] [H2S04]、[TMBSA] [H2S04]离子液体， 所得离子液体用乙醚洗涤2-4次，除去非离子残余物后进行旋蒸除去乙醚。
8. 如权利要求1所述的一种甘草次酸3-位羟基结构修饰方法，其特征在于，步骤（5) 中反应液过滤，除去固体催化剂，滤液减压浓缩至比偶中1. 15-1. 20,沉淀，水洗沉淀，干燥， 得浅黄色粗品，加入三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯或丙酮中之一溶解，过滤，浓缩至干，加 入乙醇结晶。得广品。
9. 如权利要求1所述的一种甘草次酸3-位羟基结构修饰方法，其特征在于，步骤（5) 中反应液过滤过滤，趁热将反应物倒入盛有冷水的烧杯中，既有白色固体析出，稍加搅拌， 冷却后抽滤，并用少量水洗涤晶体，粗产品用水重结晶，得到白色片状晶体，抽滤、烘干后称 重。
【专利摘要】一种甘草次酸3-位羟基结构修饰方法，包括如下步骤：1)甘草次酸琥珀酸半酯的酯化反应；2)甘草次酸琥珀酸半酯的成盐反应；3)甘草次酸半琥珀酸酯二钠的纯化；4)3乙酰-18β-甘草次酸的酯化；5)3-乙酰-18α甘草次酸的纯化。本发明采用加入抗氧化剂无水亚硫酸钠和通入氮气保护，反应温度较低，有效避免氧化反应的发生，可有效改善产品色泽，无需特定的条件，反应过程温和易控。乙酰化中母液套用可以提高酰化反应收率，节约生产成本；固体催化剂回收，可重复使用、反应条件温和、产率高、操作简便、腐蚀性小和污染小等优点。
【IPC分类】C07J63-00
【公开号】CN104876997
【申请号】CN201510095429
【发明人】李玉山
【申请人】李玉山
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年3月1日