使用e/z异构体的混合物通过联合不对称氢化和异构化定量获得特定产物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及手性酮、醛、缩醛和缩酮的不对称氢化和合成领域。
[0002] 发明背景
[0003] 手性酮和手性醛对于调味剂和芳香剂或药品以及维生素领域中的化合物的合成 而言是非常重要的产物或中间体。
[0004] 这些产物具有使得其性质非常独特的立体异构中心。
[0005] -种形成立体异构碳中心的可行方案是向合适起始材料的前手性碳-碳双键中 添加化合物，特别是分子氢。
[0006] 经典的化学反应主要产生所述立体异构中心处的立体异构体的混合物并且需要 使用昂贵的分离工艺。
[0007] 因此，长时间以来一直对导致特定立体异构构型的高度立体选择性反应有很大的 需求。
[0008] WO 2006/066863 Al公开了对烯烃进行不对称氢化以产生氢化所形成的立体异构 中心的特定构型。
[0009] 然而，技术上，烯烃通常是E异构体和Z异构体的混合物。
[0010] 已知烯烃的碳-碳双键可被异构化。已知过渡金属衍生物以及硫化合物（如硫化 物或二硫化物或单硫醇）使法呢醇异构化，如例如DE 25 57 837中所述。
[0011] US 4,028,385公开了用于法呢基乙酸和酯的异构化以及对应立体异构体混合物 的精馏的过渡金属催化剂以及有机硫化合物（如硫化物或二硫化物或单硫醇）。
[0012] 然而，这些文献中关于异构化的公开内容没有在不对称氢化的上下文中。
[0013] 发明概述
[0014] 因此，本发明要解决的问题是提供一种方法，其允许使用具有前手性碳-碳双键 的不饱和化合物的E/Z异构体的混合物来生成在氢化所形成的立体异构中心处具有期望 构型的氢化产物。
[0015] 出乎意料的是，已证实此问题可通过根据权利要求1所述的方法来解决。
[0016] 在此方法中，可使用异构体的混合物并且所有异构体均可转化成期望产物。
[0017] 已证实，特别是缩醛和缩酮的氢化非常有效并且提供用于不对称氢化的手性络合 物的好得多的效率。
[0018] 本发明的另一些的方面为另外的独立权利要求的主题。特别优选的实施方案是从 属权利要求的主题。
[0019] 发明详述
[0020] 在第一方面，本发明涉及一种由式（I)或（II)的化合物或其缩醛或缩酮的E/Z异 构体的混合物制备式（I-A)或（I-B)的化合物或其缩醛或缩酮的方法，
[0021]
[0023] 其中Q表示H或CH3，m和p彼此独立地表示0至3的数值，前提条件是m和p之和 为0至3,并且其中波形线表示碳-碳键，其连接至相邻的碳-碳双键以使所述碳-碳双键 呈Z-构型或E-构型，并且其中式（I)和（II)中由si和s2表示的亚结构可呈任何顺序；
[0024] 并且其中式（I)或（II)中具有虚线的双键:(=)表示碳-碳单键或碳-碳双键；
[0025] 所述方法包括以下步骤：
[0026] 或
[0027] al)将具有E-构型的异构体从式⑴或（II)的化合物或其缩醛或缩酮的E/Z异 构体的混合物分离；
[0028] 和
[0029] bl)使式（I)或（II)的化合物或其缩醛或缩酮的具有Z-构型的异构体经受顺式 /反式异构化并且将异构化产物添加至式（I)或（II)的化合物或其缩醛或缩酮的异构体的 混合物中；
[0030] 和
[0031] cl)在式（III)的手性铱络合物的存在下通过分子氢使分离的式（I)或（II)的化 合物或其缩醛或缩酮的具有E-构型的异构体经受氢化，所述式（III)的手性铱络合物在由 *指示的立体异构中心处具有S-构型；
[0032] 或
[0033] a2)将具有Z-构型的异构体从式（I)或（II)的化合物或其缩醛或缩酮的E/Z异 构体的混合物分离；
[0034] 和
[0035] b2)使式（I)或（II)的化合物或其缩醛或缩酮的具有E-构型的异构体经受顺式 /反式异构化并且将异构化产物添加至式（I)或（II)的化合物或其缩醛或缩酮的异构体的 混合物中；
[0036] 和
[0037] c2)在式（III)的手性铱络合物的存在下通过分子氢使分离的式（I)或（II)的化 合物或其缩醛或缩酮的具有Z-构型的异构体经受氢化，所述式（III)的手性铱络合物在由 *指示的立体异构中心处具有R-构型；
[0038]
[0039] 其中
[0040] η为1或2或3,优选地为1或2 ;
[0041] X1和X 2彼此独立地为氢原子、C i_4_烷基、C5_7_环烷基、金刚烷基、苯基（任选地被 一至三个Cp 5-烷基、CV4-烷氧基、Cp4-全氟烷基基团和/或一至五个卤素原子所取代））、 苄基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或二茂铁基；
[0042] Z1和Z 2彼此独立地为氢原子、C rC5-烷基或C1-C5-烷氧基基团；
[0043] 或Z1和Z 2-起表示形成5至6元环的桥连基团；
[0044] ΥΘ为阴离子，特别是选自卤素离子、PF6^SbF6'四（3, 5-双（三氟甲基）苯 基）硼酸根（BArF_)、BF4_、全氟磺酸根，优选 F3C-S03_或 F 9C4-S03_;C10 4_、Al (OC6F5)4' Al (0C (CF3) 3) 4_、N (SO2CF3) 2_、N (SO2C4F9) 2_和 B (C 6F5) 4_;R 1 表示苯基或邻甲苯基或间甲苯基或 对甲苯基或式（IVa)或（IVb)或（IVc)的基团
[0046] 其中R2和R 3均表示H或C ^C4-烷基基团或卤代C1-C4-烷基基团，或表示一起形 成6元脂环族或芳族环的二价基团，所述二价基团任选地被卤素原子或被C 1-C4-烷基基团 或被C1-C4-烷氧基基团所取代
[0047] R4和R 5表示H或C ^C4-烷基基团或卤代C1-C4-烷基基团，或一起形成6元脂环族 或芳族环的二价基团，其任选地被卤素原子或被C 1-C4-烷基基团或被C1-C4-烷氧基基团所 取代；
[0048] R6和R 7和R 8各自表示C「C4_烷基基团或卤代C1-C4-烷基基团；
[0049] R9和R 1(1均表示H或C J4-烷基基团或卤代C1X4-烷基基团，或一起形成6元脂环 族或芳族环的二价基团，其任选地被卤素原子或被C 1X4-烷基基团或被C1-C4-烷氧基基团 所取代；
[0050] 并且其中*表示式（III)的络合物的立体异构中心。
[0051 ] m和p之和优选地为0至2，特别为0或1。
[0052] 术语"不饱和酮或醛"或"不饱和缩醛或缩酮"在整个文件中是关于式（I)或（II) 的化合物或关于其优选实施方案。
[0053] 在本文件中术语〃彼此独立地〃是指在取代基、部分或基团的上下文中，相同指定 的取代基、部分或基团可在同一分子中同时以不同的含义出现。
[0054] "Cx_y-烷基"基团是包含X至y个碳原子的烷基基团，即，例如Cp 3-烷基基团是包 含1至3个碳原子的烷基基团。烷基基团可为直链或支链。例如，-CH(CH3)-CH 2-CH3被视为 C4-烷基基团。
[0055] " Cx_y-亚烷基"基团是包含X至y个碳原子的亚烷基基团，即，例如(：2-(： 6亚烷 基基团是包含2至6个碳原子的烷基基团。亚烷基基团可为直链或支链的。例如，基 团-CH (CH3) -CH2-被视为C3-亚烷基基团。
[0056] 在本文件中"酚醇"是指羟基与芳族基团直接结合的醇。
[0057] 如本文件中使用时，术语"立体异构中心"是携带多个如下基团的原子，这些基团 中的任何两个基团之间的互换导致产生立体异构体。立体异构体是这样的异构分子，该异 构分子具有相同分子式和键合原子的顺序（构成）但它们的原子在空间上的三维取向不 同。
[0058] 顺式/反式异构体为在双键处具有不同取向的构型异构体。在本文件中，术语"顺 式"的使用等同于"Z"（反之亦然），并且"反式"的使用等同于"E"（反之亦然）。因此，例 如，术语"顺式/反式异构化催化剂"等同于术语"E/Z异构化催化剂"。
[0059] 术语"E/Z"、"顺式/反式"和"R/S"分别表示E和Z的混合物、顺式和反式的混合 物以及R和S的混合物。
[0060] 如果符号或基团的相同标记存在于数个式中，则在本文件中，一个具体的式的语 境中对所述基团或符号所做的定义也适用于包括所述相同标记的其他式。
[0061] 在本文件中，任何单虚线均表示取代基与分子的其余部分结合的键。
[0062] 不对称氢化的〃测定收率〃 (assay yield)在本申请中是完全饱和的酮或醛或缩 酮或缩醛的分子数与将经受氢化的不饱和酮或醛或缩酮或缩醛的分子数的摩尔比。
[0063] 制备式（I-A)或（I-B)的化合物或其缩醛或缩酮的方法使用式⑴或（II)的化 合物或其缩醛或缩酮的E/Z异构体的混合物作为起始材料。
[0064] 式（I)或（II)的化合物或其缩醛或缩酮具有前手性碳-碳双键。
[0065] 特别优选的是（II)化合物，特别是选自6, 10-二甲基^^一碳-3, 5, 9-三烯-2-酮、 6, 10-二甲基-^^一碳-5, 9-二烯-2-酮、6, 10-二甲基^^一碳-5-烯-2-酮、6, 10-二 甲基^ 碳-3-稀-2-酮、6, 10-二甲基^ 碳-3, 5-二稀-2-酮、6, 10, 14-三甲基十五 碳-5, 9, 13-三烯-2-酮、6, 10, 14-三甲基十五碳-5, 9-二烯-2-酮、6, 10, 14-三甲基-十五 碳-5-烯-2-酮和（R)-6, 10, 14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮以及所有它们的可能的E/ z-异构体。
[0066] 最优选地，式⑴或（II)的化合物选自3, 7-二甲基辛-6-烯醛、3, 7-二甲基 辛-2, 6-二烯醛、3, 7-二甲基辛-2-烯醛、6, 10-二甲基十一碳-3, 5, 9-三烯-2-酮、 6, 10-二甲基^^一碳-5, 9-二烯-2-酮、6, 10-二甲基^^一碳-5-烯-2-酮、6, 10-二甲 基^ 碳-3-稀-2-酮、6, 10-二甲基^ 碳-3, 5-二稀-2-酮、6, 10, 14-三甲基十五 碳-5, 9, 13-三烯-2-酮、6, 10, 14-三甲基十五碳-5, 9-二烯-2-酮、6, 10, 14-三甲基十五 碳-5-烯-2-酮和（R)-6, 10, 14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮以及所有它们的可能的E/ Z-异构体。
[0067] 最优选地，式（I)或（II)的化合物为酮。
[0068] 缩醛/缩酮形成
[0069] 由酮形成缩酮或由醛形成缩醛本身对于本领域的技术人员而言是已知的。
[0070] 式（I)或（II)的化合物的缩酮或缩醛可优选地由上述式（I)或（II)的化合物和 醇形成。
[0071] 对于本领域的技术人员而言已知的是，存在缩醛或缩酮的替代合成路线。原 则上，缩酮和缩醛还可通过用原酸酯处理酮或醛或通过反式缩酮化来形成，例如公开于 如 P6rio 等人的 Tetrahedron Lett. ,1997, 38 (45) ,7867-7870 或 Lorette 的 J. Org. Chem. 1960, 25, 521-525中，这两篇文献的全部内容通过引用结合于此。
[0072] 优选地，缩酮或缩醛由上述式（I)或（II)的化合物和醇形成。
[0073] 用于缩酮或缩醛形成的醇原则上可为任何醇，即，醇可包含一个或多个羟基基团。 醇可为酚醇或脂族或脂环族醇。然而优选地，醇具有一个羟基基团（=一醇）或两个羟基 基团（=二醇）。
[0074] 如果醇具有一个羟基基团，则醇优选地为具有1至12个碳原子的醇。特别地，具 有一个羟基基团的醇选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1- 丁醇、2-甲基-1-丙醇、2- 丁醇、 戊烷-1-醇、3-甲基丁烷-1-醇、2-甲基丁烷-1-醇、2, 2-二甲基丙-1-醇、戊烷-3-醇、戊 烷-2-醇、3-甲基丁烷-2-醇、2-甲基丁 -2-醇、己烷-1-醇、己烷-2-醇、己烷-3-醇、2-甲 基-1-戊醇、3-甲基-1-戊醇、4-甲基-1-戊醇、3-甲基-2-戊醇、4-甲基-2-戊醇、2-甲 基-3-戊醇、2, 2-二甲基-1- 丁醇、2, 3-二甲基-1- 丁醇、3, 3-二甲基-1- 丁醇、3, 3-二甲 基_2_ 丁醇、2-乙基-1- 丁醇，以及庚醇、辛醇和卤代C1-C8-烷基醇特别是2, 2, 2-二氟乙 醇的全部结构异构体。特别合适的是伯醇或仲醇。优选地，将伯醇用作具有一个羟基基团 的醇。特别地，将甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇或2, 2, 2-三氟乙醇，优选甲 醇、乙醇、1-丙醇、1- 丁醇或2, 2, 2-三氟乙醇用作具有一个羟基基团的醇。
[0075] 在另一个实施方案中，醇为二醇。优选地，二醇选自乙烷-1，2-二醇、丙烷-1，2-二 醇、丙烷 _1，3-二醇、丁烧-1，4-二醇、丁烧-1，3-二醇、丁烧-1，2-二醇、丁烧-2, 3-二醇、 2-甲基-丙烷-1，2_二醇、2_甲基丙烷_1，3_二醇、2, 2_二甲基丙烷_1，3_二醇、1，2_二甲 基丙烷-1，3-二醇、3-甲基戊烷-2, 4-二醇和2-(羟甲基）-环己醇、苯-1，2-二醇和环己 烷-1，2-二醇。就两种环己烷-1，2-二醇而言，优选的立体异构体为顺式-环己烷-1，2-二 醇（=顺-环己烷-1，2-二醇）。
[0076] 在一个实施方案中，两个羟基基团与两个相邻的碳原子结合，因此这些二醇为邻 二醇。邻二醇形成缩酮或缩醛中的5元环。
[0077] 特别合适的是选自以下的邻二醇：乙烧-1，2-二醇、丙烷_1，2-二醇、丁 烧-1，2_二醇、丁烧_2, 3_二醇、2_甲基丙烷_1，2_二醇、苯_1，2_二醇和顺式-环己 烧，2-二醇，特别是乙烧-1，2-二醇。
[0078] 另一些特别合适的是这样的二醇，其中羟基基团被3个碳原子分隔，并从而形成 缩酮或缩醛中的非常稳定的6元环。特别合适的这种二醇为丙烷-1，3-二醇、丁烷-1，3-二 醇、2_甲基丙烷_1，3_二醇、2_甲基丁烧_1，3_二醇、2, 2_二甲基-丙烷_1，3_二醇、1，2_二 甲基丙烷-1，3-二醇、3-甲基戊烷-2, 4-二醇和2-(羟甲基）环己醇。
[0079] 优选地，将伯醇用作二醇。
[0080] 在一个实施方案中，式（I)或（II)的化合物的缩醛或缩酮通过使式（I)或（II)的 化合物与醇进行反应来获得，所述醇特别是一醇或二醇，优选选自卤代C1-C8-烷基醇或选 自乙烧-1，2-二醇、丙烷-1，2-二醇、丙烷-1，3-二醇、丁烧-1，4-二醇、丁烧-1，3-二醇、丁 烧-1，2_二醇、丁烧_2, 3_二醇、2_甲基丙烷_1，2_二醇、2_甲基丙烷_1，3_二醇、2, 2_二 甲基丙烷-1，3-二醇、1，2-二甲基丙烷-1，3-二醇、3-甲基戊烷-2, 4-二醇和2-(羟甲基） 环己醇、苯-1，2-二醇和环己烷-1，2-二醇的醇。
[0081] 用于缩醛或缩酮形成的反应条件和化学计量学对于本领域的技术人员而言是已 知的。特别地，缩醛或缩酮在酸的影响下形成。
[0082] 优选的式⑴或（II)的缩酮或缩醛是式（XI)或（XII)的，
[0084] 式（XI)和（XII)中的基团和符号的含义与本文件中先前针对式（I)和（II)所定 义的含义相同。
[0085] Q1和Q 2单独地均表示C ^Cltl烷基基团或卤代C「C1(l烷基基团；
[0086] 或一起形成C2-C6亚烷基基团或C 6_(：8亚环烷基基团。
[0087] Q1和Q 2特别表示
[0088] 直链C1-Cltl烷基基团或氟代直链C ^Cltl烷基基团，优选地直链C ^仏烷基基团 或_〇120&基团
[0089] 或式
[0091] 其中Q3、Q4、Q5和Q 6彼此独立地为氢原子或甲基或乙基基团。
[0092] 优选地，式（XI)或（XII)的缩酮或缩醛为
[0093] (E)(4, 8-二甲基壬-3, 7-二條基）-2, 5, 5-二甲基-1，3-二 D,惡烧、 (E) _2, 6_ 二甲基-10, 10-双（2, 2, 2_ 二氣乙氧基）十一碳-2, 6-二條、（E)-2-(4, 8-二 甲基壬-3-烯-1-基）-2, 5, 5-三甲基-1，3-二噁烷、（E)-6, 10-二甲基-2, 2-双 (2, 2, 2-三氟乙氧基）十一碳-5-烯、（E)-2, 5, 5-三甲基-2-(4, 8, 12-三甲基十三 碳-3-條基）-1，3- 一 Il惡烧、（R, E) -2, 5, 5-二甲基(4, 8，12-二甲基十二 碳-3_ 條-1-基）_1，3_ 二嚼烧、（E) _6, 10, 14-二甲基 _2, 2_ 双（2, 2, 2_ 二氣乙氧 基）十五碳-5-烯、（R，E) -6, 10, 14-三甲基-2, 2-双（2, 2, 2-三氟乙氧基）十五 碳-5_ 條、（Z) _2_ (4, 8_ 二甲基壬 _3, 7_ 二條-1-基）_2, 5, 5_ 二甲基 _1，3_ 二嚼烧、 (Z) -2, 6- 一甲基 _10, 10-双（2, 2, 2-二氣乙氧基）十一碳-2, 6- 一條、（Z)(4, 8- 一. 甲基壬-3-烯-1-基）-2, 5, 5-三甲基-1，3-二噁烷、⑵-6, 10-二甲基-2, 2-双 (2, 2, 2-三氟乙氧基）十一碳-5-烯、（Z)-2, 5, 5-三甲基-2-(4, 8, 12-三甲基十三 碳-3-條基）-1，3- 一 Il惡烧、（R, Z)-2, 5, 5-二甲基(4, 8，12-二甲基十二 碳-3-烯-1-基）-1，3-二噁烷、2, 5, 5-三甲基-2-( (3E，7E)-4, 8, 12-三甲基十三 碳-3, 7, 11-三烯-1-基）-1,3-二噁烷、（6E，10E)-2, 6, 10-三甲基-14, 14-双（2, 2, 2-三 氟乙氧基）十五碳-2, 6, 10-三烯、2, 5, 5-三甲基-2- ((3E，7E) -4, 8, 12-三甲基十三 碳-3,7-二烯-1-基）-1,3-二噁烷、（5E，9E)-6, 10, 14-三甲基-2, 2-双（2, 2, 2-三氟乙 氧基）十五碳-5,9-二烯、2,5,5-三甲基-2-((3Z，7E)-4,8，12-三甲基十三碳-3,7，ll-三 烯-1-基）-1，3-二噁烷、2, 5, 5-三甲基-2-((3E，7Z)-4, 8, 12-三甲基十三碳-3, 7, 11-三 烯-1-基）-1，3-二噁烷、2, 5, 5-三甲基-2-((3Z，7Z)-4, 8, 12-三甲基十三碳-3, 7, 11-三 烯-1-基）-1，3-二噁烷、（6Z，10E) -2, 6, 10-三甲基-14, 14-双（2, 2, 2-三氟乙氧基） 十五碳-2, 6, 10-三烯、（6E，10Z) -2, 6, 10-三甲基-14, 14-双（2, 2, 2-三氟乙氧基） 十五碳-2, 6, 10-三烯、（6Z，10Z) -2, 6, 10-三甲基-14, 14-双（2, 2, 2-三氟乙氧基） 十五碳-2, 6, 10-三烯、2, 5, 5-三甲基-2-((3Z，7E) -4, 8, 12-三甲基十三碳-3, 7-二 烯-1-基）-1，3-二噁烷、2, 5, 5-三甲基-2- ((3E，7Z) -4, 8, 12-三甲基十三碳-3, 7-二 烯-1-基）-1，3-二噁烷、2, 5, 5-三甲基-2- ((3Z，7Z) -4, 8, 12-三甲基十三碳-3, 7-二 烯-1-基）-1，3-二噁烷、（5Z，9E) -6, 10, 14-三甲基-2, 2-双（2, 2, 2-三氟乙氧基） 十五碳-5, 9-二烯、（5E，9Z) -6, 10, 14-三甲基-2, 2-双（2, 2, 2-三氟乙氧基）十五 碳-5, 9-二烯、（5Z，9Z) -6, 10, 14-三甲基-2, 2-双（2, 2, 2-三氟乙氧基）十五碳-5, 9-二 條、（E) _2_ (2, 6_ 二甲基庚-1-條-1-基）_5, 5_ 二甲基 _1，3_ 二噁烧、（E) _3, 7_ 二甲 基-1，I-双（2, 2, 2_ 二氣乙氧基）辛 _2_ 條、（E)_3, 7_ 二甲基 _1，1-双（2, 2, 2_ 二氣乙 氧基）辛_2, 6_二條、（Z) _2_(2, 6_二甲基庚-1-條-1-基）-5,5-二甲基-1,3-二噁烧、 (Z) _3, 7_ 二甲基 _1，1-双（2, 2, 2_ 二氣乙氧基）辛 _2_ 條、（Z) _3, 7_ 二甲基 _1，1-双 (2, 2, 2-二氣乙氧基）辛_2, 6-二條、2, 6-二甲基_8, 8-双（2, 2, 2-二氣乙氧基） 辛-2-條、（R)-2,6-二甲基-8,8 -双（2,2,2-二氣乙氧基）辛條、2-((1Ζ，3Ε)-4,8 -二 甲基壬 _1，3, 7_ 二條-1-基）_2, 5, 5_ 二甲基 _1，3_ 二嚼烧、2_ ((IE, 3Z) _4, 8_ 二甲 基壬 _1，3, 7_ 二條-1-基）_2, 5, 5_ 二甲基 _1，3_ 二嚼烧、2_ ((1Z, 3Z) _4, 8_ 二甲基 壬-1，3, 7-三烯-1-基）-2, 5, 5-三甲基-1，3-二噁烷、（6Z，8E) -2, 6-二甲基-10, 10-双 (2, 2, 2-三氟乙氧基）^^一碳-2, 6, 8-三烯、（6E，8Z)-2, 6-二甲基-10, 10-双（2, 2, 2-三 氟乙氧基）十一碳_2, 6, 8-三烯、（6Z，8Z)-2, 6-二甲基-10, 10-双（2, 2, 2-三氟乙氧基） 十一碳 _2, 6, 8-二條、（Z)-2, 5- 一甲基(4, 8，12-二甲基十二碳條基）-1，3- 一. 嚼烧、（R, Z) -2, 5- 一甲基(4, 8，12-二甲基十二碳條基）-1，3- 一噁烧、 (Z) -6, 10, 14-三甲基-2, 2-双（2, 2, 2-三氟乙氧基）十五碳-5-烯、（R，Z) -6, 10, 14-三甲 基_2, 2_双（2, 2, 2_二氣乙氧基）十五碳_5_條。
[0094] 步骤顺序
[0095] 本发明的方法具有两种主要可行的顺序。在第一实施方案中，所述方法包括步骤 al)和 bl)和 cl):
[0096] al)将具有E-构型的异构体从式⑴或（II)的化合物或其缩醛或缩酮的E/Z异 构体的混合物分离；
[0097] 和
[0098] bl)使式（I)或（II)的化合物或其缩醛或缩酮的具有Z-异构体的异构体经受顺 式/反式异构化并且将异构化产物添加至式（I)或（II)的化合物或其缩醛或缩酮的异构 体的混合物中；
[0099] 和
[0100] cl)在式（III)的手性铱络合物的存在下通过分子氢使分离的式（I)或（II)的化 合物或其缩醛或缩酮的具有E-构型的异构体经受氢化，所述式（III)的手性铱络合物在由 *指示的立体异构中心处具有S-构型。
[0101] 在第二实施方案中，所述方法包括步骤a2)和b2)和c2):
[0102] a2)将具有Z-构型的异构体从式（I)或（II)的化合物或其缩醛或缩酮的E/Z异 构体的混合物分离；
[0103] 和
[0104] b2)使式（I)或（II)的化合物或其缩醛或缩酮的具有E-构型的异构体经受顺式 /反式异构化并且将异构化产物添加至式（I)或（II)的化合物或其缩醛或缩酮的异构体的 混合物中；
[0105] 和
[0106] c2)在式（III)的手性铱络合物的存在下通过分子氢使分离的式（I)或（II)的化 合物或其缩醛或缩酮的具有Z-构型的异构体经受氢化，所述式（III)的手性铱络合物在由 *指示的立体异构中心处具有R-构型。
[0107] 公直
[0108] 在步骤al)和a2)中，将具有E-构型或具有Z-构型的异构体从式（I)或（II)的 化合物或其缩醛或缩酮的E/Z异构体的混合物分离。
[0109] 步骤al)和a2)中的这种异构体分离可以不同的方式进行。第一种可行方式是通 过色谱法来分离。
[0110] 另一种优选的分离方式是通过蒸馏来进行步骤al)或a2)中的异构体的分离。所 述分离由于所述异构体具有不同沸点而可行。为了最小化异构体的热降解，可以在减压下 通过蒸馏柱来进行蒸馏。
[0111] 异构体的沸点往往非常类似，然而通过使用特定的蒸馏技术和设备，对期望异构 体的分离或至少富集也是可行的。
[0112] 为了优化从混合物分离的异构体的纯度，通过使用特定的蒸馏技术进行蒸馏以确 保其它异构体的杂质尽可能得低。其特别地也被实现，因为在蒸馏时期望异构体的仅一部 分即最纯的馏分被收集，而残余物留在蒸馏烧瓶中，并且较少的纯馏分或者被进一步蒸馏 或加入蒸馏的残余物中。
[0113] 具有E-构型的异构体的分离以及具有Z-构型的异构体的分离可通过顺序分 馏或使用合适的蒸馏技术或设备来实现。例如，通过使用精馏柱处的侧面取