苯海拉明的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种苯海拉明的制备方法，属于化学合成领域。
【背景技术】
[0002] 苯海拉明是合成抗组胺药晕海宁、盐酸苯海拉明和柠檬酸苯海拉明（枸椽酸苯海 拉明）关键医药中间体，国内外市场需求量大，具有良好的市场前景。
[0003] 目前已报道的苯海拉明的合成路线较少，主要采用以下三条合成路线来合成：
[0004] (1)以二苯基氯甲烷或者二苯基溴甲烷为原料，与二甲氨基乙醇进行亲核取代反 应制备苯海拉明。该反应过程中会发生二甲氨基位置的季铵盐化，造成纯化过程复杂，产品 收率低。
[0005] (2)以二苯甲醇原料，先和2-氯乙醇进行醚化，再和二甲胺反应制备苯海拉明。
[0006] (3)以二苯甲醇原料，先和对甲苯磺酸进行分子间醚化生成二苯甲醚，再与二甲氨 基乙醇进行醚交换反应制备苯海拉明。该工艺中用到大量的对甲苯磺酸且不能循环利用， 造成生产成本比较高。
[0007] 因此，需要继续开发产品收率高、纯度好、制备工艺简单和成本低的工艺路线。
【发明内容】
[0008] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备工艺简便、反应条件温和、成本低、产 品得率高和纯度高的苯海拉明的制备方法，以克服现有技术中存在的上述缺陷。
[0009] 本发明提供一种苯海拉明的无溶剂制备方法，该方法包括：二苯甲醇和二甲氨基 乙醇为原料，在二丁基氧化锡和离子液化合物存在下，二苯甲醇和二甲氨基乙醇进行分子 间脱水反应，得到苯海拉明。反应式如下：
[0010]
[0011] 下面，具体地说明本发明的制备方法。
[0012] 在本发明中，所述离子液化合物（下文简称ILs)为选自如下结构式表示的离子液 化合物之中：
[0013]
[0014] 在所述结构式A和B中，R为C1-C 8的烷基，X为Cl或Br。在本发明中，所述离 子液化合物优选为如下化合物，其中R优选为C2~C 5的烷基，最优选为乙基或丙基基；X为 Cl或Br，优选为Br。该离子液化合物具体的实例可以为溴化N-正丙基吡啶、溴化N-乙基 吡啶、溴化1-甲基-3-正丙基基咪唑盐或溴化1-甲基-3-正丁基咪唑盐。
[0015] 在本发明的制备方法中，在二苯甲醇和二甲氨基乙醇的脱水反应中，二丁基氧化 锡与二苯甲醇的摩尔比为I : 1~1 : 10,优选为1 : 1.2~1 : 5,最优选为1 : 1.5; 二丁基氧化锡的用量为二苯甲醇的〇. 5~15%，优选为3~10%，最优选为8%，按重量计； 所述离子液化合物的用量为使得该离子液化合物用量为二苯甲醇用量的〇. 2~10%，最优 选为3%，按重量计。
[0016] 在二苯甲醇和二甲氨基乙醇的脱水反应中，在二丁基氧化锡和离子液化合物存在 下，回流温度下搅拌反应8~20h;采用气相色谱检测反应进程；当二苯甲醇反应完毕后，先 低温减压蒸馏蒸除多余的二甲氨基乙醇（沸点134°C )，再升高温度减压蒸馏得产品苯海拉 明（163-167°C，0.4Kpa)。
[0017] 有益效果
[0018] 本发明具有如下优点：
[0019] (1)在本发明以二苯甲醇和二甲氨基乙醇为原料，在二丁基氧化锡和离子液化合 物存在下，二苯甲醇和二甲氨基乙醇进行分子间脱水反应，得到苯海拉明。由于为无溶剂反 应且二丁基氧化锡和离子液可以循环利用（循环使用10次以上，收率基本保持不变），该工 艺具有无污染和产率高的特点。
[0020] (2)本发明的苯海拉明的制备方法，该技术路线具有路线短、操作简便、无污染，脱 水剂和催化剂可以循环使用，易于工业化生产的特点，是一种非常经济、简便的制备苯海拉 明的方法。
[0021] (3)本发明的产品收率高，可以达到95 %以上，且纯度可以达到99 %以上，可以满 足作为药物中间体对纯度的要求。
【具体实施方式】
[0022] 下面通过实施例对本发明作进一步更详细的描述，但本发明并不局限于这些实施 例。
[0023] 实施例1
[0024] 在250mL单口瓶中加入36. 8克（0. 2mol)二苯甲醇、二甲氨基乙醇26. 7克 (0. 3mol)、2. 9克（占二苯甲醇质量的8% )二丁基氧化锡和离子液溴化N-正丙基吡啶I. 1 克（占二苯甲醇质量的3%)，该反应混合物在搅拌回流中反应。反应采用气相色谱检测反 应进行程度。在反应IOh后，反应完毕，先减压蒸馏除去多余的二甲氨基乙醇（可以回收 再利用），再升高温度进行减压蒸馏得得到苯海拉明49. 0克，产率96. 0%，气相分析纯度 99. 5%〇
[0025] 实施例2
[0026] 在250mL单口瓶中加入36. 8克（0. 2mol)二苯甲醇、二甲氨基乙醇26. 7克 (0. 3mol)、1. 1克（占二苯甲醇质量的3% )二丁基氧化锡和离子液溴化N-正丙基吡啶I. 1 克（占二苯甲醇质量的3%)，该反应混合物在搅拌回流中反应。反应采用气相色谱检测反 应进行程度。在反应20h后，反应完毕，先减压蒸馏除去多余的二甲氨基乙醇（可以回收 再利用），再升高温度进行减压蒸馏得得到苯海拉明48. 6克，产率95. 1 %，气相分析纯度 99. 0%〇
[0027] 实施例3
[0028] 在250mL单口瓶中加入36. 8克（0. 2mol)二苯甲醇、二甲氨基乙醇35. 6克 (0· 4mol)、3· 68克（占二苯甲醇质量的10% )二丁基氧化锡和离子液溴化1-甲基-3-乙 基咪唑盐1. 8克（占二苯甲醇质量的5% )，该反应混合物在搅拌回流中反应。反应采用气 相色谱检测反应进行程度。在反应8h后，反应完毕，先减压蒸馏除去多余的二甲氨基乙醇 (可以回收再利用），再升高温度进行减压蒸馏得得到苯海拉明49. 5克，产率97. 0%，气相 分析纯度99. 6%。
[0029] 实施例4
[0030] 在250mL单口瓶中加入36. 8克（0. 2mol)二苯甲醇、二甲氨基乙醇35. 6克 (0· 4mol)、3· 68克（占二苯甲醇质量的10% )二丁基氧化锡和离子液氯化1-甲基-3-乙 基咪唑盐1. 8克（占二苯甲醇质量的5% )，该反应混合物在搅拌回流中反应。反应采用气 相色谱检测反应进行程度。在反应15h后，反应完毕，先减压蒸馏除去多余的二甲氨基乙醇 (可以回收再利用），再升高温度进行减压蒸馏得得到苯海拉明49. 3克，产率96. 5%，气相 分析纯度99. 2%。
[0031] 实施例5
[0032] 在250mL单口瓶中加入36. 8克（0. 2mol)二苯甲醇、二甲氨基乙醇53. 4克 (0. 6mol)、2. 6克（占二苯甲醇质量的7% )二丁基氧化锡和离子液溴化1-甲基-3-正丙 基咪唑盐1. 8克（占二苯甲醇质量的5% )，该反应混合物在搅拌回流中反应。反应采用气 相色谱检测反应进行程度。在反应8h后，反应完毕，先减压蒸馏除去多余的二甲氨基乙醇 (可以回收再利用），再升高温度进行减压蒸馏得得到苯海拉明50. 0克，产率98. 0%，气相 分析纯度99. 5%。
[0033] 实施例6
[0034] 实施例5最后减压蒸馏的剩余的二丁基氧化锡和离子液中，加入36. 8克（0. 2mol) 二苯甲醇和二甲氨基乙醇26. 7克（0. 3mol)，该反应混合物在搅拌回流中反应。反应采用气 相色谱检测反应进行程度。在反应IOh后，反应完毕，先减压蒸馏除去多余的二甲氨基乙醇 (可以回收再利用），再升高温度进行减压蒸馏得得到苯海拉明49. 5克，产率97. 0%，气相 分析纯度99. 5%。
【主权项】
1. 一种苯海拉明的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤，以二苯甲醇和二甲氨 基乙醇为原料，在二丁基氧化锡和离子液化合物存在下，二苯甲醇和二甲氨基乙醇进行分 子间脱水反应，得到苯海拉明，反应式如下，其中ILs为离子液化合物，2. 根据权利要求1所述的苯海拉明的制备方法，其特征在于所述离子液化合物为选自 如下结构式表示的离子液化合物之中：在所述结构式A和B中，R为Ci~C 8的烷基，X为Cl或Br。3. 根据权利要求2所述的苯海拉明的制备方法，其特征在于其中R优选为C 2~C 5的 烷基，最优选为乙基或丙基基；X为优选为Br。4. 根据权利要求3所述的苯海拉明的制备方法，其特征在于该离子液化合物为溴化 N-正丙基吡啶、溴化N-乙基吡啶、溴化1-甲基-3-正丙基基咪唑盐或溴化1-甲基-3-正 丁基咪唑盐。5. 根据权利要求1-4任一项所述的苯海拉明的制备方法，其特征在于二丁基氧化锡与 二苯甲醇的摩尔比为I : 1~1 : 10,优选为1 : 1.2~1 : 5,最优选为1 : 1.5。6. 根据权利要求1-4任一项所述的苯海拉明的制备方法，其特征在于，按重量计；二丁 基氧化锡的用量为二苯甲醇的〇. 5~15%，优选为3~10%，最优选为8%。7. 根据权利要求1-4任一项所述的苯海拉明的制备方法，其特征在于，按重量计，所述 离子液化合物的用量为二苯甲醇用量的0. 2~10%，最优选为3%。8. 根据权利要求1-4任一项所述的苯海拉明的制备方法，其特征在于，在二苯甲醇和 二甲氨基乙醇的脱水反应中，在二丁基氧化锡和离子液化合物存在下，回流温度下搅拌反 应8~20h ;采用气相色谱检测反应进程；当二苯甲醇反应完毕后，先低温减压蒸馏蒸除多 余的二甲氨基乙醇，再升高温度减压蒸馏得产品苯海拉明。9. 根据权利要求1-4任一项所述的苯海拉明的制备方法，其特征在于，在250mL单 口瓶中加入36. 8克（0· 2mol)二苯甲醇、二甲氨基乙醇53. 4克（0· 6mol)、2· 6克二丁基氧 化锡和离子液溴化1-甲基-3-正丙基咪唑盐1. 8克，该反应混合物在搅拌回流中反应，反 应采用气相色谱检测反应进行程度，在反应8h后，反应完毕，先减压蒸馏除去多余的二甲 氨基乙醇，再升高温度进行减压蒸馏得得到苯海拉明50. 0克，产率98. 0%，气相分析纯度 99. 5%〇10. 根据权利要求1-4任一项所述的苯海拉明的制备方法，其特征在于，在250mL单 口瓶中加入36. 8克（0. 2mol)二苯甲醇、二甲氨基乙醇35. 6克（0. 4mol)、3. 68克二丁基 氧化锡和离子液溴化1-甲基-3-乙基咪唑盐1. 8克，该反应混合物在搅拌回流中反应，反 应采用气相色谱检测反应进行程度，在反应8h后，反应完毕，先减压蒸馏除去多余的二甲 氨基乙醇，再升高温度进行减压蒸馏得得到苯海拉明49. 5克，产率97. 0%，气相分析纯度 99. 6%〇
【专利摘要】本发明涉及一种苯海拉明的制备方法，以二苯甲醇和二甲氨基乙醇为原料，在二丁基氧化锡和离子液化合物存在下，二苯甲醇和二甲氨基乙醇进行分子间脱水反应，得到苯海拉明。该制备工艺简便、反应条件温和、成本低、产品得率高和纯度高。
【IPC分类】C07C213/06, C07C217/10
【公开号】CN104892435
【申请号】CN201510161376
【发明人】宗乾收, 汪剑波, 宋熙熙, 邱观音生, 包琳, 缪程平, 张洋
【申请人】嘉兴学院
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年4月7日