阿普斯特的新晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及阿普斯特的新晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物分 子的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等性质方面可能会有显著差异，从 而直接影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多 晶型问题，全面系统地进行晶型筛选，对晶型进行深入研宄，从而找到最合适开发的晶型。
[0003] 阿普斯特，英文名为Apremilast，化学名称为（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯 基）-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮，CAS号为608141-41-9,其是 由Celgene公司研发的TOE-4抑制剂，用于治疗有活动性银肩病关节炎的成年患者以及能 用光学或系统疗法治疗的中重度斑块状银肩病患者，结构如式（I )所示：
[0004]
[0005] 中国专利CN102046167A公开了阿普斯特的A、B、C、D、E、F和G 7种晶型，其中阿 普斯特B晶型比较稳定。
【发明内容】
：
[0006] 本发明解决的技术问题在于提供一种阿普斯特的新晶型B+及其制备方法，与现有 技术相比，本发明提供的阿普斯特晶型B +粒度大，流动性好，并且稳定性、引湿性和溶解度 均较好。
[0007] 本发明解决的再一技术问题在于提供所述阿普斯特晶型B+的制备方法。
[0008] 本发明解决的另一技术问题在于提供一种具有阿普斯特晶型B+的药物组合物。
[0009] 为解决上述技术问题，本发明提供了一种式（I )所示阿普斯特新晶型B+。
[0010]
[0011] 其X-射线粉末衍射图中在2 θ ±0. 2具如下特征吸收峰：11. 03、12. 97、13. 31、 13. 65、14. 52、16. 01、17. 74、18. 54、22. 55、26. 75。
[0012] 其X-射线粉末衍射图中在2 Θ ±0. 2具如下特征吸收峰：11. 03、12. 97、13. 31、 13. 65、14. 52、16. 01、17. 74、18. 54、21. 30、21. 75、22. 55、22. 88、25. 46、26. 34、26. 75。
[0013] 其X-射线粉末衍射图具有以下特征：
[0014]
[0015] 在一些实施例中，其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
[0016] 其差示扫描热量法测定阿普斯特新晶型B+大约在144. 3°C~152. 6°C具有吸热 峰，其吸热峰峰顶值大约在147. 9°C。在一些实施例中，其差示扫描量热图基本上如图2所 不O
[0017] 所述阿普斯特新晶型B+从约40°C加热到约300°C时，其热重分析图包含低于约 1%的质量损失。在一些实施例中，其热重分析图基本上如图3所示。
[0018] 在一些实施例中，晶型B+可以通过粒度分布来表征，在一些实施例中，晶型B +的特 征为白色粉末，在一些实施例中，晶型B+的样品粒度分布均匀，粒度分布曲线呈正态分布， D (90)值约为 120 μ m。
[0019] 值得注意的是，对于以上所述晶型的X-射线粉末衍射峰，在一台机器和另一台机 器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2 Θ可能会略有变化，其 数值可能相差大约1个单位，或者相差大约〇. 8个单位，或者相差大约0. 5个单位，或者相 差大约0. 3个单位，或者相差大约0. 2个单位，或者相差大约0. 1个单位，因此所给出的数 值不能视为绝对的。
[0020] 对于以上所述晶型的DSC的值，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另 一个样品之间，熔点可能会略有变化，其数值可能相差大约小于等于5°C，或者相差大约小 于等于4°C，或者相差大约小于等于:TC，或者相差大约小于等于2°C，因此所给出的数值不 能视为绝对的。
[0021] 针对本发明的第二个技术问题，本发明提供上述阿普斯特新晶型B+的制备方法， 制备方法为：将阿普斯特溶解在溶剂中，待完全溶解后，降低体系温度，析晶，过滤，固体在 烘箱中干燥至恒重，得到阿普斯特的新晶型。
[0022] 本发明所述的阿普斯特新晶型的制备方法包括用适当的溶剂溶解阿普斯特，以一 定的降温速率降低反应体系温度，在以一定转速搅拌或静止的条件下析出晶体。所述制备 方法获得的阿普斯特新晶型是基本上纯净的晶型B+，晶型B +是稳定的，非吸湿的，是一种有 利于药物制剂开发的晶型。
[0023] 本发明所述制备方法可以把任何存在形式的阿普斯特包括原研专利中所述的阿 普斯特晶型A、B、C、D、E、F、G转变为阿普斯特晶型B+。
[0024] 在一些实施例中，将阿普斯特溶于适当的溶剂中，此溶剂可以是单一的溶剂，也可 以是两种溶剂的混合溶剂或至少两种溶剂的混合溶剂。优选的，所述溶剂为乙醇、乙腈、甲 醇、异丙醇、正丁醇、丙酮单一溶剂，或乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、正丁醇、水中的两种 或以上的混合溶剂，溶剂的用量为阿普斯特粗品的1~20倍量（ml/g)，优选10倍量（ml/ g)。
[0025] 优选的，所述混合溶剂各组分的体积比为乙醇/水=1:9~9:1，优选1:1 ;或甲醇 /水=1:9~9:1，优选1:1 ;乙腈/水=1:9~9:1，优选1:2 ;丙酮/水=1:9~9:1，优选 1:2〇
[0026] 优选的，溶解阿普斯特的温度为25°C~100°C，优选85°C。
[0027] 优选的，待粗品完全溶解后，降低体系温度时的降温速率为每小时降低5°C~ 90°C，优选每小时降低8-12°C，进一步优选10°C。
[0028] 具体制备方法为：称取阿普斯特粗品，加入到10倍量（ml/g)的乙醇：水=1:1的 混合溶剂中，搅拌，加热至回流，全部溶解，回流10分钟，然后以每小时约l〇°C的降温速度 降低反应液温度至约30°C，在此温度下以30转/分钟的搅拌速度搅拌3小时，过滤，所得到 的固体于约60°C下干燥过夜，X-射线粉末衍射结果如图1所示，为阿普斯特晶型B+。
[0029] 针对本发明的第三个技术问题，本发明提供一种药物组合物，所述组合物包含如 权利要求1所述的阿普斯特新晶型B +及药学上可接受的赋形剂或载体。
[0030] 相关术语定义：
[0031] 术语"晶型"是指因分子内或分子间键合方式不同，致使分子在晶格空间排列不 同，形成不同的晶体结构。
[0032] 本发明获得的阿普斯特新晶型B+是基本上纯净的，术语"基本上纯净的"是指一种 晶型基本上不含有一种或多种其他晶型，其晶型纯度至少60%，或至少70%，或至少80%， 或至少85 %，或至少90 %，或至少93 %，或至少95 %，或至少98 %，或至少99 %，除此主要 晶型，还可以混合少量的其他晶型，其他晶型的重量百分比少于20%，或少于10%，或少于 5%，或少于3%，或少于1%，或少于0. 5%，或少于0. 1%，或少于0. 01%。
[0033] 术语"相对强度"是指X-射线粉末衍射图的所有衍射峰中第一强峰的强度为 100%时，其他峰的强度与第一强峰的强度的比值。
[0034] 术语"阿普斯特"是指（S)-2-[l_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2_甲磺酰基乙 基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，其 1H-NMR谱基本上如下：δ (⑶Cl3) :1. 47 (t，3H); 2. 26 (s，3H) ;2· 87 (s，3H) ;3· 71 ~3. 75 (dd，1H) ;3· 85 (s，3H) ;4· 09 ~4. 13 (q，2H) ;4· 54 ~ 4.58(dd，lH) ;5·86 ~5.89(dd，lH) ;6.83(d，lH) ;7.1(d，2H) ;7.48(d，lH) ;7.65(t，lH); 9.46(8，1!1)，其熔点基本上为144.5°〇~147.5°〇。
[0035] 在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2 Θ值均以度（° )为单位。
[0036] 本发明所述的阿普斯特可以按照已公开的专利或者文献中报道的方法进行制备， 比如非限制性的可以根据美国专利号US 7893101公开的方法制备。