一种盐酸多奈哌齐杂质的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐杂质的制备方法及应 用。
【背景技术】
[0002] 盐酸多奈哌齐（Donepezil Hydrochloride)系由日本卫材制药公司开发的乙酰胆 碱酯酶抑制剂，1997年1月首次在美国上市，1999年10月以商品名安理申（Aricept)在中 国上市。其结构如下：
[0003]
[0004] 它对神经元乙酰胆碱酯酶具有高度选择性，无肝脏毒性，临床用于治疗阿尔茨海 默病，在AD治疗药物中处于领先地位，目前市场售价昂贵。多奈哌齐及其衍生物的合成因 而成为热点。
[0005] 根据多奈哌齐的合成路线报道及反应机理，杂质1，2, 3为制备多奈哌齐的过程中 生成的微量杂质，这些杂质的种类和含量直接影响盐酸多奈哌齐的质量。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种盐酸多奈哌齐杂质的制备方法，并将其作为对照品，控 制、检测最终产品的纯度。
[0007] 本发明的盐酸多奈哌齐杂质的制备方法，包括如下步骤：
[0008] 1)杂质1的制备：以5, 6-二甲氧基-2-(4-哌啶基亚甲基）-1-茚酮（SM)为起始 原料，在硼氢化钠的作用下，生成4-(5, 6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基）哌啶，即化合物I， 经Pd/C还原生成4-(2, 3-二氢-5, 6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基）哌啶，即化合物II，最 后和甲酰化试剂一起升温反应生成4- (2, 3-二氢-5, 6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基）哌 啶-1-甲醛，即杂质1，具体反应式如下：
[0009]
[0010] 2)杂质2的制备：以化合物I 4-(5, 6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基）哌啶和甲酰 化试剂为起始原料，升温反应生成4-(5, 6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基）哌啶-1-甲醛，即 杂质2,具体反应式如下：
[0011]
[0012] 3)杂质3的制备：以5, 6-二甲氧基-2-(4-哌啶基亚甲基）-1-茚酮（SM)和甲酰 化试剂为起始原料，升温反应生成4-(2, 3-二氢-5, 6-二甲氧基-1-茚酮-2-亚甲基）哌 啶-1-甲醛，即杂质3,具体反应式如下：
[0013]
[0014] ：
[0015] 所述的杂质1、2和3制备中的甲酰化试剂选自甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸异 丙酯。
[0016] 所述的杂质1、2和3制备中甲酰化反应的原料与甲酰化试剂的摩尔比为1: (2~ 50) 〇
[0017] 所述的杂质1、2和3制备中甲酰化反应温度为50~90°C，反应时间为1~4小 时。
[0018] 所述的杂质1、2和3制备还包括如下步骤，将反应得到的杂质1，2和3经硅胶柱 纯化，洗脱剂为石油醚PE和乙酸乙酯EA，其中PE:EA体积比为（5~1) :1，收集含有杂质 1，2, 3的洗脱剂，浓缩至干，得到杂质1，2, 3。
[0019] 本发明操作简单高效，反应条件温和，安全性强，易于控制，适于杂质制备作为对 照品，以监控产品的质量。HPLC纯度为96 %以上。
【附图说明】
[0020] 图1杂质IHPLC纯度；
[0021] 图2杂质2HPLC纯度；
[0022] 图3杂质3HPLC纯度。
【具体实施方式】
[0023] 现结合实施例，对本发明作进一步阐述。
[0024] 实施例1制备盐酸多奈哌齐杂质1
[0025] 制备盐酸多奈哌齐杂质1，包括以下步骤：
[0026] 室温下将5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基甲基）-1-茚酮（5厘，2(^，61.5臟〇1)加入 200ml水中，降温至0°C，于0°C下分三次加入硼氢化钠（20g，528mmol)，加毕，于0°C搅拌 0. 5小时，1小时内升温至25°C~30°C，于25~30°C保温搅拌1小时。体系用浓盐酸调节 pH = 1，25~30°C继续搅拌1小时，用40%氢氧化钠调节pH = 10,乙酸乙酯萃取三次，合 并有机相，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩得到白色固体（即化合物 1,12. 3g,73% )〇
[0027] 室温下将化合物1(1. 4g，5. 13mmol)加入15ml甲醇中，向体系中加入10% Pd/ C (wet，180mg)，室温搅拌6小时，过滤、浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱纯化（PE: EA = 5:1)，得到 白色固体（即化合物II，930mg，66% )。
[0028] 室温下将化合物II (900mg，2. 93mmol)加入5ml甲酸乙酯中，搅拌下加热至 回流，保温搅拌2小时，浓缩反应体系，浓缩物经硅胶柱纯化（PE:EA体积比为1:1)，收 集含有杂质1的洗脱剂，浓缩至干，得到白色固体（杂质l，540mg，60% )。MS-ESI m/ ζ:303·18[Μ+Η]+304·2。1H-NmrgoomHzJDCI3) δ 8.02 (lH，s)，6.74 (2H，s)，4.41 (lH，d, J = 13. 2Hz)，3. 85 (6H, s)，3. 62 (1H, d, J = 13. 2Hz)，3. 12 ~3. 04 (1H, m)，3. 01 ~2. 96 (2H, m)， 2· 64 ~2· 50 (4H，m)，I. 81 (2H，t，J = 13. 2Hz)，I. 66 ~I. 62 (1H，m)，I. 48 (2H，t，J = 6. 8Hz)， 1. 16~I. 09 (2H，m)。HPLC检测结果如图I所示。
[0029] 实施例2制备盐酸多奈哌齐杂质2
[0030] 制备盐酸多奈哌齐杂质2,包括以下步骤：
[0031] 室温下将化合物I (800mg，2. 93mmol)加入5ml甲酸中，搅拌下加热至回流，保温 搅拌2小时，浓缩反应体系，浓缩物经硅胶柱纯化（PE: EA体积比为1:1)，收集含有杂质2的 洗脱剂，浓缩至干，得到浅红色油状物，于_20°C下放置5天呈固态（杂质2, 370mg，41% )。 MS-ESIm/zJOl.nEM+HrSOS.UiH-MMRUOOMHz.CDCldSS.OldH.shT.OOdH.s)， 6. 86 (1H, s)，6. 43 (1H, s)，4. 39 (1H, d, J = 13. 2Hz)，3. 89 (3H, s)，3. 88 (3H, s)，3. 60 (1H, d，J =13.2Hz)，3.25(2H，s)，3.08 ~3.02(lH，m)，2.66 ~2.59(lH，m)，2.42(2H，d，J = 6. 4Hz), I. 81(3H, t, J = 13. 2Hz), I. 19 ~I. 08(2H，m)。HPLC 检测结果如图 2 所示。
[0032] 实施例3制备盐酸多奈哌齐杂质3
[0033] 制备盐酸多奈哌齐杂质3,包括以下步骤：
[0034] 室温下向反应瓶中加入15ml甲醇和20ml纯化水，再加入5, 6-二甲氧基-2-(4-哌 啶基甲基）-1-茚酮（3. 5g，10. 8mmol)，碳酸钾（2. 23g，16. 2mmol)室温下搅拌2小时。减 压浓缩除去甲醇，乙酸乙酯提取，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。向浓缩物中 加入甲酸异丙酯25ml，加热至50°C，保温搅拌2小时，减压浓缩反应体系，浓缩物经硅胶 柱纯化（PE:EA体积比为2:1)，收集含有杂质3的洗脱剂，浓缩至干，得到黄色固体（杂质 3,2.9g，88 % )。MS-ESI m/z:317. 16[M+H]+318.1。1H-NmrgooMHz1CDCI3) S8.01(lH，s)， 7· 15 (1H, s)，6· 85 (1H, s)，4· 40 (1H, d, J = 12. 8Hz)，3· 95 (3H, s)，3· 89 (3H, s)，3· 63 ~ 3.60(lH，m)，3.29 ~3.22(lH，m)，3.11 ~3.03(lH，m)，2.70 ~2.58(3H，m)，1.93 ~ I. 77(4H，m), I. 39 ~I. 32(lH，m)，I. 21 ~I. 10(2H，m)。HPLC 检测结果如图 3 所示。
【主权项】
1. 一种盐酸多奈哌齐杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 1) 杂质1的制备：以5, 6-二甲氧基-2-(4-哌啶基亚甲基）-1-茚酮（SM)为起始原料， 在硼氢化钠的作用下，生成4- (5, 6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基）哌啶，即化合物I，经Pd/ C还原生成4-(2, 3-二氢-5, 6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基）哌啶，即化合物II，最后和甲 酰化试剂一起升温反应生成4-(2, 3-二氢-5, 6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基）哌啶-1-甲 醛，即杂质1，具体反应式如下：2) 杂质2的制备：以化合物I 4-(5, 6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基）哌啶和甲酰化试 剂为起始原料，升温反应生成4-(5, 6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基）哌啶-1-甲醛，即杂质 2,具体反应式如下：3) 杂质3的制备：以5, 6-二甲氧基-2-(4-哌啶基亚甲基）-1-茚酮（SM)和甲酰化试剂 为起始原料，升温反应生成4- (2, 3-二氢-5, 6-二甲氧基-1-茚酮-2-亚甲基）哌啶-1-甲 醛，即杂质3,具体反应式如下：2. 根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐杂质的制备方法，其特征在于，所述的杂质1、2 和3制备中的甲酰化试剂选自甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸异丙酯。3. 根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐杂质的制备方法，其特征在于，所述的杂质1、2 和3制备中甲酰化反应的原料与甲酰化试剂的摩尔比为1: (2~50)。4. 根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐杂质的制备方法，其特征在于，所述的杂质1、2 和3制备中甲酰化反应温度为50~90°C，反应时间为1~4小时。5. 根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐杂质的制备方法，其特征在于，所述的杂质1、 2和3制备还包括如下步骤，将反应得到的杂质1，2和3经硅胶柱纯化，洗脱剂为石油醚PE 和乙酸乙酯EA，其中PE:EA体积比为（5~1) :1，收集含有杂质1，2, 3的洗脱剂，浓缩至干， 得到杂质1，2, 3。
【专利摘要】本发明提供了一种盐酸多奈哌齐3个杂质的制备方法，包括如下步骤：1）杂质1以5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基亚甲基)-1-茚酮(SM)为起始原料，在硼氢化钠的作用下，生成4-(5,6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基)哌啶(Ⅰ)，经Pd/C还原生成4-(2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基)哌啶（Ⅱ），最后甲酰化生成4-(2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基)哌啶-1-甲醛（1）；2）杂质2以4-(5,6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基)哌啶(Ⅰ)为原料，甲酰化生成4-(5,6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基)哌啶-1-甲醛（2）；3）杂质3以5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基亚甲基)-1-茚酮(SM)为起始原料，甲酰化生成4-(2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1-茚酮-2-亚甲基)哌啶-1-甲醛（3）。本发明通过制备获得盐酸多奈哌齐杂质，对盐酸多奈哌齐原料药的工业化生产具有重要的质量监控意义。
【IPC分类】C07D211/32
【公开号】CN104892489
【申请号】CN201510310394
【发明人】张沛, 王伟, 王庆辉, 牛明玉, 张凯, 黄霂, 胡丽娜, 潘晓霞
【申请人】扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月8日