用于制备光学活性二氮杂环辛烷衍生物的中间体化合物的化合物的制作方法
【专利说明】用于制备光学活性二氮杂环辛烷衍生物的中间体化合物的 化合物
[0001] 相关申请
[0002] 本申请是申请号为201180061822. 5、申请日为2011年6月30日、发明名称为"光 学活性二氮杂环辛烷衍生物及其制备方法"的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0003] 本发明涉及用于制备光学活性二氮杂环辛烷衍生物的中间体化合物的化合物。
【背景技术】
[0004] 青霉素和头孢菌素是医疗现场最广泛且频繁使用的β-内酰胺系抗菌药。但是， 在各种感染致病菌中，对β-内酰胺系抗菌药的耐药性使得对于细菌传染病的治疗效果降 低。最显著的耐药性机制是，在活性中心产生具有丝氨酸残基的A、C和D类型的β-内酰 胺酶。这些酶分解β-内酰胺系抗菌药至抗菌力失活。A类型β-内酰胺酶具有主要对青 霉素系药物的底物特异性，C类型β-内酰胺酶具有主要对头孢菌素系药物的底物特异性。 作为可以通过市场上销售获得的β -内酰胺酶抑制剂，已知有克拉维酸、舒巴坦和他唑巴 坦，这些抑制剂主要对A类型β-内酰胺酶产生菌有效，与青霉素系抗菌药掺合使用。但是， 至今已报道有250种以上β -内酰胺酶，其中，除了 C类型β -内酰胺酶和属于A和D类型 的超广谱β-内酰胺酶（ESBL)的扩散以外，产生属于A类型、且甚至分解作为β-内酰胺 系抗菌药的最后堡皇的碳青霉烯的KPC-2的耐药性菌也被视作问题。对于这些β-内酰胺 酶，上述市场上销售的抑制剂无效，因此，强烈需求开发新抑制剂，但是，只有潜在的抑制剂 的报道，继续开发的候补开发化合物却很少。
[0005] 近年来，US7112592(专利文献1)和US7612087(专利文献2)中公开了外消旋二 氮杂环辛烷衍生物是作为具有非β-内酰胺骨架的抗菌药、或者作为β-内酰胺酶抑制剂 对治疗传染病有希望的化合物，并且公开了由外消旋顺式-5-羟基哌啶-2-羧酸衍生物制 备外消旋二氮杂环辛烷衍生物的实施例和生物活性。
[0006] 关于光学活性二氮杂环辛烷衍生物，W02009/091856A2(专利文献3)的实施例1 与TO2010/126820A2(专利文献4)中公开了具有特定的酰胺侧链的衍生物的制备方法。另 外，专利文献3的实施例1中仅有关于作为探索用中间体的（2S，5R)-6-(苄氧基）-7-氧 代-1,6-二氮杂环[3. 2. 1]辛烷-2-羧酸的化学名称的记载，同样地，W02009/133442A1 (专 利文献5)中明示了（2S，5R)-6-羟基-7-氧代-1，6-二氮杂环[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺的 化学名称，EP2135959A1 (专利文献6)中明示了（2S，5R)-1，6-二氮杂环[3. 2. 1]辛烷-2-甲 酰胺-7-氧代-6-(磺酰基）-单钠盐的化学名称。
[0007] 另一方面，关于作为二氮杂环辛烷衍生物的重要起始材料的（2S，5S)-5-羟基哌 啶-2-羧酸与（2S，5R)-5-(苄氧基氨基）哌啶-2-羧酸及其衍生物，作为具有酯侧链的 衍生物，在 Tetrahedron Asymmetry 2006, 17 (17)，2479-2486 (非专利文献 2)与 J. Chem. Soc.，Chem. Commun.，1993, 1434(非专利文献3)中被报道，另外，作为具有酰胺侧链的衍生 物，在专利文献3的实施例1C、Org. Lett.，2009, 11 (16)，3566-3569 (非专利文献3)与专 利文献4中被报道。而且，作为未经由（2S，5S)-5-羟基哌啶-2-羧酸衍生物的制备方法， 在US2010/197928A (专利文献7)中公开了（2S)-5-(苄氧基亚氨基）哌啶-2-羧酸苄酯与 (2S，5R/S)-5-(苄氧基氨基）哌啶-2-羧酸苄酯的制备方法。
[0008] 专利文献1 :美国专利第7112592号说明书
[0009] 专利文献2 :美国专利第7612087号说明书
[0010] 专利文献3 :国际公开第2009/091856A2号
[0011] 专利文献4 :国际公开第2010/126820A2号
[0012] 专利文献5 :国际公开第2009/133442A1号
[0013] 专利文献6 :欧州专利申请公开第2135959A1号说明书
[0014] 专利文献7 :美国专利申请公开第2010/197928A1号说明书
[0015] 非专利文献 I : Jung, JC. ;Avery, MA. "Diastereoselective synthesis of (2S, 5S) -and(2S, 5R)-N-benzyloxycarbonyl-5-hydroxypipecolic acids from trans-4-hydroxy-L-proline^Tetrahedron Asymmetry 2006,17(17),2479-2486.
[0016] 非专利文献 2 :Baldwin, JE. ;Adlington, RM. ;Godfrey, CRA. ;Gollins, DW.; Vaughan, JG. Novel Entry to Carbenoid Species via β -Ketosulfoxonium Ylides^Journal of the Chemical Society Chemical Communications 1993, 1434-1435.
[0017] 非专利文献 3 :Mangion, IK. ;Nwamba, IK. ;Shevl in, M. ;Huffman MA. ''Iridium-Catalyzed X-H Insertions of Sulfoxonium Ylides^Organic Letters 2009,11(16), 3566-3569.
[0018] 非专利文献 4 :Dolence, EK. ;Lin, CE. ;Miller, MJ. ;Payne, SM. "Synthesis and siderophore activity of albomycin-like peptides derived from N5-acetyl-N5-hydr oxy-L-〇rnithine^Journal of Medicinal Chemistry 1991,34 (3), 956-968.
[0019] 非专利文献 5 :King, FE. ;King, TJ. ;Warwick, AJ. "The Chemistry of Extractives from Hardwoods. Part III.Baikiain, an Amino-acid Present in Baikiaea plurijuga〃Journal of the Chemical Society 1950, 3590-3597.
[0020] 非专利文献 6 :Witkop, B. ;Folts, CM. "The Configuration of 5-Hydroxypipecolic Acid from Dates"Journal of the American Chemical Societyl957, 79(1), 192-197.
[0021] 非专利文献 7 :Freed, ME. ;Day AR. "Synthesis of 5-Ketopipecolic Acid from Glutamic Acid^The Journal of Organic Chemistry 1960,25(12),2105-2107.
【发明内容】
[0022] 但是，关于具有二氮杂环辛烷骨架的内酰胺酶抑制剂、特别是作为用于其制 备的通用中间体的二氮杂环辛烷衍生物的现有技术，存在下述很多技术问题。
[0023] 专利文献1与专利文献2公开外消旋二氮杂环辛烷衍生物的制备成绩，但是，没有 光学活性二氮杂环辛烷衍生物的制备方法及光学拆分的方法、光学活性体的仪器分析数据 的报道、特别是没有旋光度等表示光学活性体的创造的证实数据的报道，实际上至今没有 公开作为单一的光学活性体而取得的成绩。
[0024] 在专利文献1和专利文献2中记载的制备方法中，2位羧酸酯保护基的选择不 恰当，因此，不能有效制备作为中间体的前体的用下述反应式的式（b)表示的烯丙基反 式-5-(苄氧基氨基）哌啶-2-羧酸酯、以及作为目标重要中间体的用下述式（d)表示的烯 丙基反式-6-(苄氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂环[3.2. 1]辛烷-2-羧酸酯。在药物制备领 域中，化合物具有不对称碳时，希望仅适合目标的单一的镜像异构体被选择性制备，但是， 难以将专利文献1和专利文献2的方法直接用于另外获得的光学活性（2S，5S)-5-羟基哌 啶-2-羧酸衍生物，另外，难以光学拆分大量制备的外消旋二氮杂环辛烷衍生物，从而探索 研宄光学活性体或供给到药物制备用途。
[0025] 【化学式2】
[0026]
[0027] (上述反应式中，TFA表示2, 2, 2-三氟乙酰基、似8氏表示硼氢化钠、BnO表示苄氧 基）
[0028] 在专利文献3、专利文献5和专利文献6中明示了光学活性体的（2S，5R)-6-(苄氧 基） _7_氧代-1，6-二氮杂环[3. 2. 1]辛烧_2_羧酸、（2S, 5R) _6_羟基_7_氧代-1，6-二 氮杂环[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺以及（IR, 2S，5R)-1,6-二氮杂环[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰 胺-7-氧代-6-(磺酰基）-单钠盐的化学名称，但是，作为其制备方法，仅参照公开了外消 旋体的制备方法的专利文献1和专利文献2。
[0029] 专利文献3和专利文献4唯一公开了光学活性二氮杂环辛烷衍生物的制备方法， 但是，是仅2位具有特定酰胺侧链的化合物的特异性的制备方法，未暗示作为通用中间体 的应用价值。另外，对2位具有酯侧链的化合物尝试了专利文献3和专利文献4中公开的 经由对三氟甲苯磺酰氧基的苄氧基氨基的导入反应和使用了三碳酰氯的分子内脲化反应， 但是，未表现出苄氧基氨基的立体选择性，分子内脲化反应也几乎不进行等，表示不能直接 适用于2位具有酯侧链的化合物。
[0030] 【化学式3】
[0031]
[0032] (上述反应式中、Boc表示叔丁氧基羰基、PCF3PhSO2Cl表示对三氟甲苯磺酰氯、 KN (Boc) OBn表示钾N-叔丁氧基羰基苄氧基酰胺、BnO表示苄氧基。上述反应式中表示的式 (f)与式（g)的化合物不能直接分离，因此，它们的结构在Boc基脱保护、使用了双光气的分 子内脲化、分离后通过NMR来决定。）
[0033] 而且，专利文献4还公开了（2S，5S)-二叔丁基5-羟基哌啶-1，2-二羧酸酯的制 备方法，但是，难以区分哌啶环上的叔丁氧基羰基和叔丁酯并脱保护，另外也不容易在完全 脱保护后再次区分羧基与羟基而叔丁酯化，因此，即使将通过公开的方法得到的化合物作 为本申请的发明人追求的通用中间体的起始原料，也是在工业上难以直接利用的化合物。
[0034] 在专利文献7中，未公开制备重要的起始材料时使用的三甲基碘化亚砜的用量， 还不清楚是否是不存在由过量的试剂引起的酯分解或外消旋化等副反应的、可实施的制备 工序。实际上，虽然记载了表示所生成的酮氧化锍内鑰化合物的平面结构的仪器分析数据， 但是，表示包括以后的工序的产物的光学纯度的仪器分析数据、特别是旋光度等证实数据 均未公开。另外，5位苄氧基氨基的立体选择性也较低，为顺式-反式=1 :1，不是有效的制 备方法。所生成的顺式-反式异构体以难分离的混合物的状态存在，未公开是否能够由所 制备的混合物实际导向二氮杂环辛烷衍生物。
[0035] 如上所述，至今尚未公开光学活性二氮杂环辛烷衍生物、特别是作为通用中间体 有用的2-羧酸以及酯衍生物的制备方法。因此，能够作为通用中间体的羧酸以及具有酯侧 链的光学活性二氮杂环辛烷衍生物的能够容易实施的制备方法的开发，是为了探索有效性 更高的新化合物以及开发药物而进行的。
[0036] 因此，本发明人为了提供作为β -内酰胺酶抑制剂的医药中间体有用的光学活性 二氮杂环辛烷衍生物、特别是2-羧酸以及酯衍生物及其可容易实施的制备方法，进行了深 入研宄，发现通过将作为公知化合物的（2S，5S)-5-羟基哌啶-2-羧酸衍生物用作起始材 料，能够光学纯度不会变差地、以比较短的工序且再现性良好地、以良好的收率在工业上供 给光学活性二氮杂环辛烷衍生物，而且，发现利用该方法得到的光学活性二氮杂环辛烷衍 生物能够用作内酰胺酶抑制剂的医药中间体，从而完成本发明。
[0037] 即，本发明涉及用下述式（F)表示的光学活性（2S，5R)-7-氧代-1，6-二氮杂环 [3·2· 1]辛烷-2-羧酸衍生物。
[0038] 【化学式4】
[0039]
[0040] (式中，
[0041] R1 表示 CO 2R、CO2M 或者 CONH2，
[0042] R表示甲基、叔丁基、烯丙基、苄基或者2, 5-二氧代吡咯烷-1-基，
[0043] M表示氢原子、无机阳离子或者有机阳离子，
[0044] R2表示苄基、或者烯丙基。）
[0045] 另外，本发明还涉及用上述式（F)表示的化合物的制备方法，其特征在于，该方法 包括：将用下述式（E)表示的化合物分子内脲化后，对所得到的用下述式（Fl)表示的化合 物实施至少一个以上的下述工序。
[0046] 【化学式5】
[0047]
(E)
[0048] (式中，Bn表示苄基，tBu表示叔丁基。）
[0049] 【化学式6】
[0050] \ r \ /
[0051] (式中，Bn表示苄基，tBu表示叔丁基。）
[0052] 工序a:切断酯的工序；
[0053] 工序b :形成无机阳离子或者有机阳离子的盐形态的工序；
[0054] 工序c :酸处理以形成游离酸的工序；
[0055] 工序d :将羧酸氨基甲酰化的工序；
[0056] 工序e :将羧酸酯化的工序；
[0057] 工序f :除去6位苄氧基的苄基的工序；
[0058] 工序g:将6位烯丙氧基化的工序。
[0059] 另外，本发明还涉及用上述式（E)表示的化合物的制备方法，其特征在于，该方法 包括：将用下述式（B)表示的化合物三氟乙酰基化，使所得到的用下述式（C)表示的化合物 在羟基活化剂的存在下与苄氧基胺反应，将所得到的用下述式（D)表示的化合物脱三氟乙 酰基化。
[0060] 【化学式7】
[0061]
[0062] (式中，tBu表示叔丁3
[0063] 【化学式8】
[0064]
[0065] (式中，tBu表示叔丁基，TFA表示三氟乙酰基。）
[0066] 【化学式9】
[0067]
[0068] (式中，Bn表示苄基，tBu表示叔丁基，TFA表示三氟乙酰基。）
[0069] 而且，另外，本发明还涉及作为用于制备用上述式（F)表示的化合物的中间体化 合物的用下述式（B)、式（C)、式（D)、以及式（E)表示的化合物。
[0070] 【化学式10】
[0071]
[0072] (式中，tBu表示叔丁基。）
[0073] 【化学式11】
[0074]
[0075] (式中，tBu表示叔丁基，TFA表示三氟乙酰基。）
[0076] 【化学式I2】
[0077]
[0078] (式中，Bn表示苄基，tBu表示叔丁基，TFA表示三氟乙酰基。）
[0079] 【化学式I3】
[0080]
[0081] (式中，Bn表示苄基，t-Bu表示叔丁基。）
[0082] 本发明提供的光学活性二氮杂环辛烷衍生物的制备方法能够光学纯度不会变差 地、以比较短的工序且再现性良好地、以良好的收率在工业上供给光学活性（2S，5R) -7-氧 代-1，6-二氮杂环[3.2. 1]辛烷-2-羧酸衍生物。而且，这样得到的本发明的光学活性 (2S，5R)-7-氧代-1，6-二氮杂环[3. 2. 1]辛烷-2-羧酸衍生物容易结晶，因此容易操作，能 够用于具有二氮杂环辛烷骨架的内酰胺酶抑制剂的光学活性体的大量制备、或者作为 重要中间体有效性更高的新β-内酰胺酶抑制剂的探索或大量制备，作为工业制备中间体 特别好。
【具体实施方式】
[0083] 如上所述，本发明涉及用下述式（F)表示的光学活性（2S，5R)-7-氧代-1，6-二氮 杂环[3. 2. 1]辛烷-2-羧酸衍生物。
[0084] 【化学式14】
[0085] V r )
[0086] 式中，R1表示CO 2R、CO2M或者CONH2，R表示甲基、叔丁基、烯丙基、苄基或者2, 5-二 氧代吡咯烷-1-基，M表示氢原子、无机阳离子或者有机阳离子，R2表示苄基或者烯丙基。 [0087] 在此，所谓的无机阳离子为钠、钾、锂或者钙等，优选为钠、钾或钙。另外，所谓的有 机阳离子为由三甲基胺、三乙基胺、环己胺、二环己胺等胺类形成的铵盐，或者四甲基铵、四 乙基铵、四丁基铵、三乙基苄基铵等季铵盐，优选为环己基铵盐。
[0088] 作为用式（F)表示的化合物，优选可以列举出下述化合物。
[0089] (2S，5R)-6-(苄氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂环[3·2· 1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯、 [0090] (2S, 5R)-6-(节氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂环[3. 2. 1]辛烧-2-羧酸环己胺盐、
[0091] (2S, 5R) _6_ (节氧基）_7_ 氧代 _1，6-二氮杂环[3. 2. 1]辛烧 _2_ 羧酸、
[0092] (2S，5R)-6-(苄氧基）-7-氧代-1,6-二氮杂环[3·2· 1]辛烷-2-甲酰胺、
[0093] (2S，5R)-6_(苄氧基）-7_氧代-1，6-二氮杂环[3·2· 1]辛烷-2-羧酸甲基酯、
[0094] (2S, 5R) _6_(节氧基）_7_氧代-1，6-二氮杂环[3. 2. 1]辛烧-2-羧酸稀丙基醋、
[0095] (2S, 5R) _6_ (节氧基）_7_氧代_1，6-二氮杂环[3. 2. 1]辛烧_2_羧酸苄基醋、
[0096] (2S, 5R) _2, 5_二氧代吡略烧-1-基6_ (节氧基）_7_氧代_1，6_二氣杂环[3. 2. 1] 辛烷-2-羧酸酯、
[0097] (2S，5R) -6-(烯丙氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂环[3. 2. 1]辛烷-2-羧酸叔丁基 酯、
[0098] (2S，5R) -6-(烯丙氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂环[3. 2. 1]辛烷-2-羧酸环己胺 盐、
[0099] (2S, 5R) _6_ (條丙氧基）_7_氧代_1，6_二氣杂环[3. 2. 1]辛烧_2_幾酸、
[0100] (2S, 5R) _6_(稀丙氧基）_7_氧代-1，6-二氮杂环[3. 2. 1]辛烧-2-羧酸苄基醋。
[0101] 本发明新提供的用通式（F)表示的光学活性（2S，5R)-7-氧代-1，6-二氮杂环 [3. 2. 1]辛烷-2-羧酸衍生物可以由式（E)的化合物制备，式（E)的化合物可以由作为公知 化合物的式（A)的化合物起始，基本上通过用下述化学反应式表示的方法得到。
[0102] 【化学式I5】
[0103]
[0104] (上述化学反应式中，Cbz表示苄氧基羰基，t-Bu表示叔丁基，TFA表示2, 2, 2-三 氣乙醜基，OBn表不节氧基、R2表不苄基、條丙基，优选为苄基，括号内的数字表不各工序编 号。）
[0105] 即，本发明的用式（F)表示的化合物可以利用下述工序得到，即，除去用式（A)表 示的化合物的苄氧基羰基，导向用式（B)表示的化合物的第1工序；将哌啶的氮原子三氟乙 酰基化，导向用式（C)表示的化合物的第2工序；将5位羟基在羟基活化剂的存在下用苄氧 基胺取代，导向用式（D)表示的化合物的第3工序；除去三氟乙酰基，导向用式（E)表示的 化合物的第4工序；通过分子内脲化、接着通过R 1、!?2侧链的变换导向用式（F)表示的光学 活性（2S，5R)-7-氧代-1，6-二氮杂环[3. 2. 1]辛烷-2-羧酸衍生物的第5工序。
[0106] 在本发明中能够用作起始材料的用式（A)表示的化合物的叔丁酯的选择，在用 式（D)表示的化合物的三氟乙酰基的选择性除去中具有非常重要的作用。另外，作为哌 啶环NH的保护基的苄氧基羰基容易与叔丁酯区分，从而能够脱保护，因此，作为用式（B) 表示的化合物的前体，式（A)的化合物是最佳的起始材料。而且，本制备方法可以说是能 够选择性制备反式氧氨基体而不会生成不需要的顺式苄氧基氨基体的极其有用的制备方 法。即，上述的由用式（A)表示的化合物起始的制备方法作为用式（E)表示的光学活性 (2S，5R)-5-(苄氧基氨基）哌啶-2-羧酸叔丁基酯的有效的制备方法，也是有用性极高的制 备方法。
[0107] 本制备方法中作为起始材料的用式（A)表示的化合物可以通过非专利文献1中报 道的方法来制备，但是，作为更有效的方法，也可以由非专利文献4中记载的用下述式（k) 表示的公知化合物通过下述反应式表示的方法来制备。
[0108] 【化学式I6】
[0109]
[0110] (在上述化学反应式中，Cbz表示苄氧基羰基，t-Bu表示叔丁基）
[0111] 本发明提供的用式（F)表示的光学活性（2S，5R)-7-氧代-1，6-二氮杂环[3.2. 1] 辛烷-2-羧酸衍生物可以利用下述方法得到，即，实施将用式（E)表示的化合物分子内脲 化后，对所得到的用式（Fl)表示的化合物实施以下工序中的至少一个以上工序，得到用式 (F)表示的化合物：切断酯的工序（工序a);形成无机阳离子或者有机阳离子的盐形态的 工序（工序b);进行酸处理，形成游离酸的工序（工序c);将羧酸氨基甲酰化的工序（工序 d);将羧酸酯化的工序（工序e);除去6位苄氧基的苄基的工序（工序f)