依折麦布中间体以及依折麦布的合成方法
【技术领域】：
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，涉及依折麦布中间体以及依折麦布的新的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 依折麦布是由先灵德雅（Schering -Plough)公司和默克（Merck)公司合作研制 开发的首个选择性胆固醇吸收抑制剂，后先灵葆雅公司于2009年被默克（Merck)公司收 购。FDA分别于2002年、2004年批准了由先灵葆雅公司和默克（Merck)公司以商品名益适 纯（Ezetrol)推出的依折麦布片剂和以商品名德至能（Vytorin)推出的依折麦布辛伐他汀 片剂。不同于他汀类抑制肝脏中的胆固醇合成作用途径，依折麦布作为第一个选择性胆固 醇吸收抑制剂，是通过选择性地抑制胆固醇在肠道中的吸收而发挥作用。
[0003] 目前先灵葆雅公司对依折麦布化合物以及工艺合成都进行了专利保护 (CN100475829C、CN1130342C、US5767115)。专利 US5767115 公开了一种依折麦布的合成方 法，化合物无（4-苄氧基-苯甲氧基）-(4-氟苯基-胺）和4-氯甲酰基丁酸甲酯反应，在 水解制备成酰氯，金属钯催化下，与对氟苯基氯化锌反应，最后手性还原催化氢化得到依折 麦布。工艺中用到柱层析纯化，不适于工业化生产。
[0004] 专利文件CNl 130342C，以5-(4-氟苯基）-5-氧代戊酸和特戊酰氯反应得到混合酸 酐，再与（4S) -4-苯基-恶唑烷酮发生亲核取代反应得到4S) -3- [5- (4-氟苯基）-5氧代戊 酰基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮，不对称还原得到4S)-3-[ (5S)-5-(4-氟苯基）-5-羟基戊酰 基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮，与4-(4-氟苯基亚氨基）苯酚缩合得到（7)，进一步环化，除去 保护基得到依折麦布。
[0005] 在先灵葆雅公布的合成专利文件CNll 30342C中，Aldol缩合步骤温度〈-25 °C，路 易斯催化剂使用TC14,使用乙酸淬灭反应，重结晶溶剂使用乙酸乙酯正庚烷。在脱除硅保护 基团反应中使用硫酸做脱除试剂，异丙醇水作为纯化溶剂。整条路线存在反应条件苛刻，收 率与纯度较低的情况。
[0006] 基于上述工艺缺陷，本发明开发了依折麦布中间体和依折麦布的合成新工艺。
【发明内容】
[0007] 本发明所要解决的技术问题在于克服先灵葆雅专利中的各种不足之处，通过修改 催化剂，纯化溶剂，反应参数，制定了一条成本低，工艺简便，纯度高的依折麦布的合成方 法。
[0008] 本发明的技术方案为：一种依折麦布中间体以及依折麦布终产品的制备方法包括 以下步骤：由化合物1在自制异丙氧基三氯化钛催化剂条件下发生Aldol缩合反应生成化 合物2, Aldol缩合温度控制于-5°C以下，催化剂滴加方式为，将体系A滴入催化剂体系，化 合物2在TBAF催化下关环，氟化盐条件下脱除硅保护基团生成依折麦布。
[0009] 依折麦布中间体的合成：见附图1 ;
[0010] 化合物1与化合物2首先在有机碱做敷酸碱条件下，三甲基氯硅烷保护羟基得到， 化合物3和化合物4,异丙氧基三氯化钛催化下，化合物3与4发生Aldol缩合反应生成化 合物5,化合物5酸性条件下脱保护基团得到依折麦布中间体。
[0011] 本发明步骤I-B中，使用催化剂为异丙氧基三氯化钛，反应温度为<-5°C，优 选-25~-5°C，步骤1-B，加料方式为，将体系A加入到催化剂体系中。步骤I-C中，将化合 物6 (脱保护基团的化合物5)作为反应终点，纯化溶剂使用二氯甲烷-水混合溶剂打浆得 到。
[0012] Aldol淬灭方法是用醇类溶剂异丙醇淬灭。
[0013] 化合物6的纯化溶剂为乙醇，甲醇，异丙醇，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，二氯甲烷中 的任一种，优选二氯甲烷。
[0014] 依折麦布的合成：见附图2 ;
[0015] 化合物5首先在中性硅保护试剂BSA条件下对裸露羟基进行三甲基硅基保护，与 此同时，BSA活化仲胺，TBAF催化下，关环得到化合物7,化合物7在氟化盐条件下脱除硅保 护基团，得到化合物8。
[0016] 步骤2-C脱除硅基保护基团的试剂为氟化物，三氟化硼乙醚，氟化锂，氟化钠，硫 酸，盐酸，柠檬酸中的任一种，优选氟化锂。
[0017] 化合物8的纯化溶剂为乙醇，甲醇，异丙醇，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，二氯甲烷中 的任一种，优选二氯甲烷-水混合溶剂。
[0018] 优选：依折麦布中间体工艺步骤如下：
[0019] (1)将化合物1，化合物2;二氯甲烷加入50L的搪瓷反应釜中，控温-5°C，滴加 DIPEA，20min内滴加完毕，开始滴加三甲基氯硅烷，半小时后，滴加完毕，继续搅拌3小时， 得反应液A ;
[0020] 优选：其中化合物1 :化合物2质量比=1:1. 2 ;加入二氯甲烷时，化合物1 :二氯甲 烷的质量比=1:7 ;滴加 DIPEA时，化合物I :DIPEA的质量比=1:1.9 ;滴加三甲基氯硅烷 时，化合物1 :三甲基氯硅烷=1:1. 15 ;
[0021] (2)将四氯化钛加入含有二氯甲烷的200L的反应釜中，降温至-15°C，加入四异丙 醇钛，搅拌20min，乳白色悬浮液，降温至-KTC ;滴加反应液A，温度不超过-25°C，Ih后滴 加完毕，剧烈搅拌3h ;
[0022] 优选：四氯化钛的加入量为：化合物1 :四氯化钛的质量比=1:0. 64 ;反应釜中二 氯甲烷的量为：四氯化钛：二氯甲烷的质量比=1:3. 5 ;加入四异丙醇钛时，化合物1 :四异 丙醇钛的质量比=1:0. 32 ;
[0023] (3)再在步骤⑵制得物中滴加异丙醇，30min滴加完毕，再加入二氯甲烧，搅拌 0. 5h降温至室温，体系由深红色透明状变为淡黄色乳状，加入饱和酒石酸水溶液，继续搅拌 3小时；
[0024] 优选：化合物1 :异丙醇的质量比=1:9 ;加入饱和酒石酸水溶液时，化合物1 :饱 和酒石酸水溶液=1:35 ;
[0025] (4)化合物5消失视为反应完全，分液萃取有机相用纯化水洗涤，再向有机相加入 浓度为20 %的亚硫酸氢钠水溶液搅拌3小时，过滤，固体用纯化水洗绦，母液分液萃取，再 用纯化水清洗，30°C减压旋蒸除去有机溶剂，再加入二氯甲烷和水溶液，搅拌，固体析出，过 滤，得到固体与上述纯化水洗涤后的固体合并，50°C烘干20h，得依折麦布中间体；
[0026] 优选：再加入二氯甲烷和水溶液时，化合物1 :二氯甲烷：水的质量比=1 : 4. 2:6. 5 ；
[0027] 反应收率范围：65-70%。
[0028] 优选工艺步骤还包括如下：
[0029] (1)将依折麦布化合物6, BSA，二氯甲烧，放入50L的搪瓷反应釜中，加热至回流， 搅拌3h ;
[0030] 优选：化合物6 :BSA的质量比=1:1. 4,化合物6 :二氯甲烧的质量比=1:6 ;
[0031] (2)恢复常温，加入TBAF，混浊状变为淡黄色透明，反应2h ;
[0032] 优选：化合物6 :TBAF的质量比=1:0. 03 ;
[0033] (3)化合物5消失转化为化合物7反应结束，蒸馏除去有机相，加入甲醇，水，氟化 锂，常温搅拌Ih ;30°C蒸馏除去异丙醇，加入二氯甲烷和纯化水，搅拌5min，分液萃取；有机 相再加水，控温〇°C搅拌，固体析出，30min后过滤，用水洗涤后40°C烘干12h，得到依折麦 布；
[0034] 优选：化合物6 :氟化锂的质量比=1:0. 044 ;化合物6 :二氯甲烷的质量比= 1:3. 8 ;有机相再加水时，化合物6 :水的质量比=1:3. 6 ;
[0035] 反应收率范围：90-95%。
[0036] 本发明涉及的名称为：
[0037] 化合物I : (4S) -3- [ (5S) -5- (4-氟苯基）-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁 唑烧酮；
[0038] 化合物2:4-[[(4_氟苯基）亚胺]甲基]-苯酚；
[0039] 化合物3 : (S) -3-(⑶-5- (4-氟苯基）-5-(三甲基硅氧基）戊酰基）-4-苯 基-2-噁唑烷酮；
[0040] 化合物4 : (E) -N- ((4-氟苯基亚氨基）甲基）-4-(三甲基硅氧基）苄胺；
[0041 ]化合物 5 : (S) _3_ ((2R, 5R) _5_ (4-氟苯基）_2_ ((S) - (4-氟苯基氨基）（4-(二甲基 硅氧基）苯基）甲基）-5-(三甲基硅氧基）苯氧基）-4-苯基-2-噁唑烷酮；
[0042] 化合物 6 : (S) _3_ ((2R, 5R) _5_ (4-氟苯基）_2_ ((S) - (4-氟苯基氨基）（4-羟基苯 基）甲基）-5-羟基苯基）-4-苯基-2-噁唑烷酮；
[0043] 化合物7 : (3R, 4S) (4-氣苯基）((S) (4 -氣苯基）(二甲基娃氧基） 丙基）-4-(4-(三甲基硅氧基）苯基）氮杂环丁酮；
[0044] 化合物8 :依折麦布（1-(4-氟苯基）-3(R)-[3-(4-氟苯基）-3(S)_羟丙 基]-4 (S) - (4-羟苯基）-2-氮杂环丁酮）；
[0045] 化合物9 : (2S, 6R) -N, 2-二（4-氟苯基）-6- (4-羟苯基）-四氢-2H-吡喃-4-甲 酰胺；
[0046] DIPEA :中文名称：N，N-二异丙基乙胺，TBAF是四丁基氟化铵；
[0047] BSA :N，O-双（三甲基硅基）乙酰胺。
[0048] 本发明2-A用BSA保护羟基，并活化仲胺。步骤2-C中，使用氟化锂作为脱除试 剂，相比较原研工艺使用硫酸做脱除试剂，本发明使用氟化盐，避免了依折麦布降解产物的 生成，提高了纯度。
【附图说明】
[0049] 图1是本发明依折麦布中间体的合成路线图；
[0050] 图2是本发明依折麦布的合成的合成路线图；
[0051] 图3是对比实例1依折麦布中间体的合成路线图；
[0052] 图4是对比实例2依折麦布的合成的合成路线图。
[0053] 图5是对比实例2副反应路线图。
[0054] 具体实施方法
[0055] 通过下面的实施案例可以更具体的理解本发明，但其实举例说明并不是限制本发 明的范围
[0056] 实施例1 :制备依折麦布中间体；
[0057] 将上述化合物 1 (53. 85Kg)，化合物 2 (64. 86Kg)，二氯甲烷（372. 4kg)加入 1000L 的搪瓷反应釜中，控温-5°C，滴加 DIPEA (139L)，20min内滴加完毕，开始滴加三甲基氯硅烷 (72. 5L)，半小时后，滴加完毕，继续搅拌3小时，记为反应液A。
[0058] 将四氯化钛（19. 83L)加入含有二氯甲烷85L的200L的反应釜中，降温至-15°C， 加入四异丙醇钛（18. OIL)，搅拌20min，乳白色悬浮液，降温至-10°C，将上述体系转移到 3000L的搪瓷反应釜中，滴加反应液A，温度不超过-25°C，Ih后滴加完毕，剧烈搅拌3h。滴 加500L异丙醇，IOmin滴加完毕，再加入二氯甲烷670L，搅拌0. 5h降温至室温，体系由深红 色透明状变为淡黄色乳状，加入饱和酒石酸水溶液740L，继续搅拌3小时。化合物5消失 视为反应完全分液萃取，水相在用（170LX3)二氯甲烷反萃，合并有机相，有机相用纯化水 (670L)洗涤，再向有机相加入20%亚硫酸氢钠水溶液（1300L)搅拌3小时，过滤，固体用纯 化水洗涤，母液分液萃取，再用纯化水350L清洗，30°C减压旋蒸除去有机溶剂，再加入170L 的二氯甲烷和350L的水溶