抗炎症的2-羰基噻唑和2-羰基恶唑的制作方法

抗炎症的2-羰基噻唑和2-羰基恶唑的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是以下申请的分案申请：申请日：2010年10月01日；【申请号】 201080056033. 8 ;发明名称："抗炎症的2-羰基噻唑和2-羰基恶唑"。
技术领域
[0002] 本发明涉及各种2-羰基噻唑或2-羰基恶唑化合物在预防或治疗慢性炎症性疾病 如肾小球肾炎、类风湿关节炎和银肩病中的应用。本发明还涉及一些新的2-羰基噻唑或 2-羰基-恶唑化合物、包含所述化合物的药物组合物及其新的制造方法。
【背景技术】
[0003] 哺乳动物细胞含有大量的磷脂酶，所述磷脂酶以结构特异性的方式水解磷脂产生 大量产物，这些产物多数具有有效的生物活性。由于这些酶在脂质炎症介导产生中的作用， 因此已经引起了相当大的兴趣来表征这些酶。自从20年前首次研宄表明，哺乳动物细胞含 有特异作用于花生四烯酸的胞内钙依赖型磷脂酶，广泛的证据已证实CPLA 2作为关键酶的 主要作用是调节用于生产类花生酸的花生四烯酸的释放。
[0004] 所述CPLA2酶导致各种疾病的发病机理，特别是那些炎症在其中起着主要作用的 疾病，所述CPLA2酶在疾病的发病机理中起着炎症脂质介质的作用。因此，此类脂肪酶的抑 制剂提供了用于炎症性状况的潜在治疗，特别是慢性炎症性状况，如上所述那些，银肩病和 肾小球肾炎。
[0005] 磷脂酶是一组从膜磷脂的sn2位置释放不饱和脂肪酸的酶。一旦被释放，所述脂 肪酸被各种酶转换成生物学上非常重要的信号分子。花生四烯酸酯的释放启动花生四烯酸 盐级联反应，从而导致类花生酸物质如前列腺素的合成。
[0006] 类花生酸物质在各种生理过程中非常重要并且在炎症中起到核心作用。在《炎症》 (Inflammation) 1994年第18卷第1期中，Andersen等确定了在银肩病人皮肤中存在某些 磷脂酶。
[0007] 因此，人们认为磷脂酶的抑制作用应该具有治疗某些炎症症状的潜力，包括由于 增加的白三烯产品导致的表皮增生，涉及类花生酸物质的产生和在银肩病的表皮和真皮中 的细胞活化。
[0008] 银肩病是一种常见的、慢性炎症的皮肤疾病。银肩病组织的特征在于表皮和真皮 的慢性炎症，所述疾病进一步的特点是表皮角质细胞的增生、纤维细胞活化、花生酸代谢的 改变和白细胞的浸润。
[0009] 肾小球肾炎，又称肾炎，简称GN，是一种肾脏疾病，其特征在于肾小球炎症、或在肾 脏中的小血管炎症。它可能呈现单独的血尿和/或蛋白尿或作为肾病综合症、急性肾功能 衰竭、或慢性肾衰竭。肾小球肾炎分为几个不同的病理类型，其大致归纳为非增生或增生 型。
[0010] 肾小球是唯一与三种特定类型细胞：内皮细胞、系膜细胞和脏层上皮细胞相连的 的血管网。系膜细胞（MC)在肾小球毛细血管中提供多项功能，所述功能包括毛细血管丛的 结构性支持、调节肾小球血流动力学和可去除大分子和免疫复合物的吞噬功能。MC的增生 是肾小球疾病的突出特点，所述肾小球疾病包括IgA肾病、膜增生性肾炎、狼疮性肾炎、和 糖尿病肾病。
[0011] 通过，例如，低蛋白饮食治疗减少肾小球疾病模型中MC增生，该低蛋白饮食治疗 已经被证实会引起细胞外基质扩张和肾小球硬化变化。因此，MC增生抑制剂可提供治疗增 生性肾小球疾病的治疗机会。
[0012] 系膜增生性肾小球肾炎是肾小球肾炎的一种形式，其包含肾脏肾小球的炎症。系 膜细胞是肾小球毛细血管的一部分，其在尺寸上增加给予肾小球的波动凹凸不平的外表。 该疾病通常会导致肾病综合征，所述肾病综合征表现出尿中蛋白的减少。它可能表现为急 性、慢性或急进性肾小球肾炎，并可能会发展为慢性肾衰竭。

【发明内容】

[0013] 本发明的发明人寻求新的，尤其是治疗慢性炎症状况，如GN和银肩病的治疗方 法。
[0014] 本发明的发明人惊奇地发现，某些2-羰基噻唑或2-羰基-恶唑是理想的$1^2抑 制剂并且提供治疗慢性炎症性疾病的新治疗路线。
[0015] 2-羰基噻挫型结构并不是新的。在《生物有机与药物化学》（Bioorganic and Medicinal Chemistry) 16 (2008) 1562-1595中有此领域的化学综述。在2位（即2-羰基基 团形成氨基酸的部分骨架的位置）上带有多肽或氨基酸的2-羰基（苯）噻唑在本领域中 被称为凝血酶抑制剂。
[0016] 也有某些水解酶和转移酶抑制剂，特别是具有2-羰基-油烯基侧链的报道。《药 物化学》(J Med Chem)第51卷第23期7329-7343中报道了作为脂肪酸酰胺水解酶抑制剂 的类似化合物。它们作为CPLA2抑制剂的潜力没有讨论。
[0017] 从这些文件了解了更广泛的各种2-羰基-恶唑化合物。大多数这些化合物是没 有取代的恶唑环或它们在与氧原子相邻的位置带有取代基。它们作为CPLA 2抑制剂的潜力 没有讨论。
[0018] 因此，从未有人宣称这方面的化合物已被认定为磷脂酶的潜在抑制剂，从而也与 慢性炎症状况无关。
[0019] 因此，从一个方面看，本发明提供了分子式为（I)的化合物
[0020]
[0021] 其中X是0或S ;
[0022] &是 H、0H、SH、硝基、NH 2、NHCV6烷基、N (C η烷基）2、卤素、卤 C1-J5烷基、CN、C η-烷 基、OCp6烷基、C 2_6_烯基、C3_1(l环烷基、C 6_1(|芳基、C ^烷基C 6_1(|芳基、杂环基、杂芳基、CONH 2、 CONHCV6烷基、CON(C卜6烷基）2、OCOCV6烷基、C卜 6烷基C00H、C 烷基COOC 烷基或是酸性 基团，如包含羧基、磷酸盐、次膦酸盐、硫酸盐、磺酸盐、或四唑基的组。
[0023] R2被定义为R 1或R JP R2连接在一起能形成被多达4个1?5基团选择性取代的六元 芳环；
[0024] R3是H、卤素（优选地F)、或C (卤素）3 (优选地CF3);
[0025] 每个1?5被定义同R1;
[0026] V1是共价键、-0_、或C Htl烷基基团、或C 2_2(Γ单或多不饱和烯基基团；所述烷基或 烯基基团被一个或多个选自烷基）、S、S0、或SO 2的杂原子选择性地打断；
[0027] M1是未取代或是C 5_1(|环状基团或C 5_15芳香基团（例如C 6_14芳香基团）；以及
[0028] &是H、卤素、0H、CN、硝基、NH 2、NHCh烷基、N (C ^烷基）2、卤Ch烷基、C u烷基 基团、或c2_2(l-单或多不饱和烯基基团，所述CV2tl烷基或c 2_2(l烯基基团被一个或多个选自〇、 順^((：1_6烷基）、5、50、或50 2的杂原子选择性地打断；
[0029] 附带条件是V1M1R4基团作为一个整体提供了至少4个来自于C(R 3)基团的骨架原 子；
[0030] 或其盐、酯、溶剂化物、N-氧化物、或前药；
[0031] 用于治疗慢性炎症状况。
[0032] 从另一个方面看，本发明提供了分子式为（II)的化合物
[0033]
[0034] 其中，R2、R3、馬和R ^1V1是如上文所定义的；
[0035] 或其盐、酯、溶剂化物、N-氧化物、或前药；
[0036] 附带条件是R4M1V1C(R 3)不是油烯基。
[0037] 从另一个方面看，本发明提供了分子式为（III)的化合物
[0038]
[0039] 其中，R6是 H、C 卜6烷基、C00H、C00C 卜6烷基、CONHpCONHCh烷基、C0N(C 卜6烷基）2、 CV6烷基COOH、C卜6烷基COOC卜6烷基；
[0040] &是 H ;
[0041] 其中R3是如上文所定义的；
[0042] V1是共价键、-0_、或C ^烷基基团、或C 2_2(|-单或多不饱和烯基基团；
[0043] M1是共价键或是C 5_1(|环状基团或C 5_1(|芳香基团；以及
[0044] &是H、卤素、OH、CN、硝基、NH 2、NHCh烷基、N (C ^烷基）2、卤Ch烷基、C u烷基 基团、或c2_2(l-单或多不饱和烯基基团，所述烷基或烯基基团被一个或多个选自0、nh、n(cv 6 烷基）、S、S0、或SO2的杂原子选择性地打断；
[0045] 或其盐、酯、溶剂化物、N-氧化物、或前药
[0046] 附带条件是R4M1V1C (R3)不是油烯基或-(CH2) 6Ph。
[0047] 从另一个方面看，本发明提供了分子式为（Γ)的化合物
[0048]
[0049] 其中X是0或。；
[0050] 札是 H、OH、SH、硝基、NH 2、NHCV6烷基、N (C ^烷基）2、卤素、卤 C1-J5烷基、CN、C ^6-烷 基、OCp6烷基、C 2_6_烯基、C3_1(l环烷基、C 6_1(|芳基、C ^烷基C 6_1(|芳基、杂环基、杂芳基、CONH 2、 CONHCV6烷基、CON(C卜6烷基）2、OCOCV6烷基、C卜 6烷基COOH、C 烷基COOC 烷基或是酸性 基团，如包含羧基、磷酸盐、次膦酸盐、硫酸盐、磺酸盐、或四唑基的组。
[0051] 馬被定义为!^或^和1^连接在一起能形成被多达4个1?5基团选择性取代的六元 芳环；
[0052] 每个R3，是相同的或不同的，并且为H、R 3是H或C卜6烷基的C卜6烷基COOR a、卤素 (优选地F)、或C (卤素）3 (优选地CF3);
[0053] 每个1?5被定义同R1;
[0054] V1，是共价键、、-0_、-NHCOC。_6烷基_(即其NH是与CR 3，基团相邻）、C卜2(|烷基基 团、或c2_2(l-单或多不饱和烯基基团；所述烷基或烯基基团被一个或多个选自0、ΝΗ、Ν((^ 6烷 基）、S、S0、或SO2的杂原子选择性地打断；
[0055] M1是未取代或是C 5_1(|环状基团或C 5_15芳香基团（例如C 6_14芳香基团）；以及
[0056] &是Η、卤素、0Η、CN、硝基、NH 2、NHC1^烷基、N (C 烷基）2、卤C1^烷基、C _烷基 基团、或c2_2(l-单或多不饱和烯基基团，所述CV2tl烷基或c 2_2(l烯基基团被一个或多个选自〇、 順^((：1_6烷基）、5、50、或50 2的杂原子选择性地打断；
[0057] 附带条件是VrM1R4基团作为一个整体提供了至少4个来自于C(R 3)基团的骨架原 子；
[0058] 或其盐、酯、溶剂化物、N-氧化物、或前药
[0059] 附带条件是R4M1VrC(R i)2不是油烯基。同样优选的是R W1VrC(Ry)2不是CH 2Ph。
[0060] 本发明也涉及如上所定义的分子式为（Γ)的化合物，但并不包括用于治疗慢性 炎症状况的排除限定之内的分子式为（I'）的化合物。
[0061] 从另一个方面看，本发明提供了分子式为（Iir)的化合物
[0062]
[0063] 其中，R6、R7、R3,、V r、R4是如上所定义的；
[0064] 附带条件是R4M1V1C (R3)不是油烯基或-(CH2) 6Ph。
[0065] 从另一个方面看，本发明提供了包含如上所定义的分子式为（Γ)、（II)、（III)或 (III'）的化合物的药物组合物。
[0066] 从另一个方面看，本发明提供了如上所定义的分子式为（Γ)、（II)、（III)或 (Iir)的化合物并用于治疗。
[0067] 从另一个方面看，本发明提供了如上所定义的分子式为（I)或（Γ )的化合物在制 备用于治疗慢性炎症状况的药物中的应用。
[0068] 从另一个方面看，本发明提供了治疗慢性炎症疾病的方法，所述方法包含给患者 施用有效量的如上所定义的分子式为（I)或（Γ)的化合物。
[0069] 说明
[0070] 在本说明中，除非另有说明，所述术语"烷基"既包括直链烷基自由基也包括支链 烷基自由基，并且可以是甲基、乙基、η-丙基、i-丙基、η- 丁基、i- 丁酯、S- 丁基、t- 丁基、 戊基、i_戊基、t_戊基、新-戊基、η-己基或i_己基、t_己基。
[0071] 所述术语"环烷基"指选择性取代的碳环，所述碳环不含杂原子，所述碳环包括 单-，和多环饱和碳环以及稠环体系。环烷基包括像螺稠环体系这样的稠环体系。环烷基的 例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
[0072] 所述术语"烯基"既包括直链烯基自由基也包括支链烯基自由基。所述术语烯基 指一个或多个双键的烯基自由基并且可以是，但并不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、i_丙烯 基、丁烯基、i- 丁烯基、巴豆基、戊烯基、i-戊烯基和己烯基。
[0073] 所述术语"芳基"指选择性取代的单环或双环烃环体系，所述烃环体系含有至少一 个不饱和芳香环。所述术语"芳基"的例子和合适的标准是苯基、萘基、1，2, 3, 4-四氢化萘 基、口引噪基、印基等。
[0074] 在本说明中，除非另有说明，所述术语"杂芳基"指选择性取代的单环或双环不饱 和芳环体系，所述芳环体系含有至少一个从N、0或S中独立选择的杂原子。"杂芳基"的例 子可以是，但不限于噻吩、噻吩基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑 基、恶二唑基、恶唑基、异恶唑基、吡唑基、咪唑啉酮基、恶啉酮基、噻恶啉酮基、四唑基和噻 二唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、四氢三唑吡啶基、四氢三唑嘧啶基、苯并呋 喃基、噻萘基、吲哚基、异吲哚基、吡啶酮基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、酞嗪基、萘啶 基、喹喔啉基、喹唑啉基、咪唑吡啶基、恶唑吡啶基、噻唑吡啶基、吡啶基、咪唑哒嗪基、恶唑 哒嗪基、噻唑哒嗪基、噌啉基、喋啶基、呋吖基、苯并三唑基、吡唑吡啶基、嘌呤基等。
[0075] 在本说明书中，除非另有说明，所述术语"杂环"指选择性取代的单环或双环的饱 和、部分饱和或不饱和环体系，所述环体系含有至少一个从N、0和S中独立选择的杂原子， 例如哌啶、吗啉、或哌嗪。
[0076] 任何环状基团均可以是环烷基基团、环烯基基团或杂环基团。
[0077] 任何芳香基团均可以是天然的芳基或杂芳基，例如苯基、萘基或吡啶基。
[0078] 酸性基团是一个包含羧基、磷酸盐、次膦酸盐、硫酸盐、磺酸盐、或四唑基基团，例 如与羧基、磷酸盐、次膦酸盐、硫酸盐、磺酸盐、或四唑基基团相链接的CV6烷基。高优选的 酸性基团是C00H、COOCV 6烷基、或被C00H、COOC卜6烷基取代的C卜6烷基、或被C00H、COOC 烷基取代的c6_1(l芳基基团。
[0079] 本发明的详细说明
[0080] 优选的是，X是S并且所述环体系是噻唑体系。
[0081] 优选的是，R1是氢。
[0082] 优选的是，R2是氢或是酸性基团，例如含有羧基基团或其衍生物（即COO基团） 的基团。因此，R 2可以是C00H、或醋，例如其烷基醋。所述酸性基团和环之间也可以被某种 形式的链接链如亚烃基链或芳香基团隔开。高优选的基团是COOHXOOCh烷基和C H烷基 COOH0
[0083] 据认为，与所述杂环相连的羧基官能团的存在提高了化合物与磷脂酶的活性位点 的相互作用，尤其是，精氨酸200的侧链。该精氨酸被认为带有自由的胍基，因此优选在R 1 和/或R2的位置为任何能与这些胍较好的相互作用的取代基。
[0084] 在一个【具体实施方式】中，&和R2可以连接在一起形成环状体系如苯环或吡啶环。 其中，形成啦啶环体系时，N原子的位置优选地是在所述环（S = 1位，N = 3、N = 4)的4 位。优选地，所述环体系是碳环体系，例如形成苯并噻唑型结构。当形成这样的环体系时， 它可以是取代的，优选其可被1或2个1? 5基团取代。R5的参数与1?2的是相同的。优选地， 所述R5基团位于所述环的5位（其中S是1位并且N是3位）。然而，这样的环状体系理 想地是未取代的。
[0085] 在这方面优选的化合物的分子式为（VII)
[0086]
[0087] 其中，取代基是如上文所定义的并且Z是C或N。
[0088] 特别优选的是RJPR2(尤其是R1)中的至少一个是氢。理想的杂环只是单取代。 在进一步优选的【具体实施方式】中，&和R 2都是氢。
[0089] 优选地R3是氢或，在高优选的【具体实施方式】中，R3是卤素，尤其是氟。据认为，与 所述羰基相邻的F原子的存在提高了所述羰基基团的活性，并且也可以与$1^ 2酶，尤其是 IVa PLA2中的活性位点积极地相互作用。
[0090] 优选的是一个R3，是H。同样优选的是一个R3，是卤素，尤其是氟。同样优选的是 两个氟原子作为R 3，的存在。据认为，与所述羰基相邻的F原子的存在提高了所述羰基基团 的活性，并且也可以与$1^2酶，尤其是IVa PLA2中的活性位点积极地相互作用。
[0091] 所述V1M1R4基团的如下讨论也适用于V AR4。所述V1M1R4基团作为一个整体提供 了至少4个来自于C (R3)基团的骨架原子。优选地，V1M1R4提供了至少5个骨架原子，更优 选地至少7个骨架原子，尤其优选地，提供了至少10个来自于C(R 3)基团的骨架原子。为 了避免疑问，所述骨架中有芳香基团，所述骨架被认为是遵循最短路线围绕所述环。因此， 对于1，4-苯基基团，它将构成4个骨架原子。骨架中的1，3连接的5元环将构成3个骨架 原子等。
[0092] 优选V1 (或Vr)是-〇-、或CV15-烷基基团、c2_2Q-烯基基团或-Cp 6烷基〇-基团（即 其〇原子链接Mi)。任何烯基基团可以有一个或一个以上双键。在存在一个以上双键时，优 选它们是非共轭的。优选地，双键采取顺式构型。优选V 1(或V1O的烷基基团包括Cp6-烷 基。
[0093] 特别优选的是，任何V1(或Vr)中烷基或烯基基团均是线性的。
[0094] V1，也可以代表酰胺键NHC0,所述NHCO可选择性地带有多达6个碳原子的烷基链。 这些链优选是线性的。所述键的NH部分是与CR 3，相邻的。
[0095] 优选地!^是未取代或者是C 6_i(!芳基基团，尤其是苯基基团。此外，M i可以是双环 芳香基团如十氢萘。进一步优选的【具体实施方式】是乂代表双苯基基团，即C 5_15芳基基团其 中两个苯环直接相连。M1是苯基基团时，优选地V 1或V i，和R 4是连在所述环的1位和4位， 即它们互相是对位。
[0096] 优选地&是H原子、C η。烷基基团或C η。烷氧基基团。
[0097] 在一个【具体实施方式】中，优选地是，本发明所述的任何化合物中R4M1V 1C(R3)或 R4M1V1. C (R3.) 2不是油烯基或-(CH 2) 6Ph。
[0098] 因此，本发明更优选的化合物的分子式为（VI)
[0099]
[0100] 其中札是11;
[0101] 馬是 H、C00H、COOC η烷基、C ^烷基 C00H、或 C ^烷基 COOC ^烷基；
[0102] R3是 H 或 F ;
[0103] -〇_、C i_15-烷基基团、C2_2(l-條基基团或是-Cp6-烷基0_基团；
[0104] M1是未取代或是苯基基团；
[0105] &是H、C卜1(|烷基基团或C卜1(|烷氧基基团。
[0106] 在进一步高优选的组合中，
[0107] 1、乂1是C i_15-烷基基团或C2_2Q-烯基基团，M1是未取代并且R 4是H。
[0108] 2、V# C η-烷基基团或是-CV6-烷基0基团，M1是苯基基团，并且R 4是H或C η 烷氧基（其中所述〇原子与所述乂基团相邻）；
[0109] 3、R4V1M1代表C 1(|_2。线性烷基基团。
[0110] 同样优选地是，上面1-3的选项中￥1是V1.
[0111] 在高优选的【具体实施方式】中，本发明举例提供所述的化合物。
[0112] 合成
[0113] 通常制备本发明的化合物涉及已知的文献反应。例如，在碱的存在下，通过醛XCOH 与噻唑反应，随后羟基氧化成酮，可以得到2-羰基噻唑的形式、许多所宣称的化合物的前 体。明显地，所选的X基团形成所需的R 4M1V1或R ^1V1，基团或其前体。
[0114] 这些反应归纳在下面的方案1中。
[0115]
[0116] 方案1、（a)噻挫，碱；(b)氧化反应，例如Dess-Martin氧化剂。
[0117] 应意识到的是在上述和以下许多方案中，所提到的具体的试剂和溶剂可能有助于 本领域技术人员实施所述的反应。但是，本领域技术人员应了解各种不同的条件、试剂、溶 剂、反应等可用于影响所述的化学过程和并且所引用的条件并不是对所述反应的限制。
[0118] 另一种策略涉及烷氧基酰胺XCON(0烷基）与噻唑在碱中的反应，直接得到2-羰 基噻唑。这些反应归纳在方案2中。
[0119]
[0120] 方案2、（a)噻挫，碱。
[0121] 然而，发明人发现了一种新的且优选的形成2-羰基噻唑的方法，并且该方法形成 本发明的进一方面。所述新方法涉及羰基吗啉结构与噻唑的反应，通常是在碱的存在下。所 述反应直接得到2-羰基噻唑，且是一种新的反应。
[0122] 因此，从另一个方面看，本发明提供了一种2-羰基噻唑的形成方法，所述方法包 含分子式为（IV)的反应化合物。
[0123]
[0124] 其中Y是有机基团，例如R4M1V1CH (R3)基团，
[0125] 在碱的存在下，具有选择性取代的噻唑从而形成选择性取代的分子式为（V)的化 合物
[0126]
[0127] 碱的存在，例如nBuLi或类似物影响该反应。理想地，所述反应在低温时受影响， 例如在0°c或以下低于如冰浴中、或其他已知的冷却体系，例如液氨。
[0128] 应了解的是，优选地这些反应用于形成分子式为（I)或（II)或（III)或其类似物 (I'）八111'），并且这也形成本发明的进一方面。因此，优选的是，定义Y显示R 4M1V1CH(R3) 或1?#1￥ 1，(：〇?3，）2或￥形成另外的前体。同样优选的是，所用的噻唑显示所要求的优选的噻 唑反应物以制备本发明的化合物，即带有必要的&/%取代基等。然而，所述反应是更普遍 适用的，所以变量Y被广泛定义以及噻唑可选择性地取代。
[0129] 据认为，在这个反应中所使用的吗啉中间体是新的，并且这形成本发明的进一方 面。因此，从另一个方面看，本发明提供分子式为（IX)的中间体化合物。
[0130]
[0131] 其中R4M1V1CH(R 3)是如上所定义的。
[0132] 从另一个方面看，本发明提供了分子式为（IX'）的中间体化合物
[0133]
[0134] 其中R4M1Vr C (R3)2是如上所定义的；
[0135] 还存在产生带有取代基的2-羰基噻唑环的进一步方法。所述环自身可以从方案 3中所述的硫代酰胺生成。
[0136]
[0137] 方案 3、（a)TBDMSCN，KCN ; (b)H202, Bu4NHSO4; (c)Lawesson' s 试齐丨J ; (d) ^CH2COCOOEt ;(e)Dess Martin 氧化剂。
[0138] 如上所述，本发明的一类有趣化合物是那些具有与羰基相邻的氟原子的化合物。 在环体系连接之前已通过传统化学适宜地介绍了它们。羟基可以转换成氟基团，例如使用 二乙基氨基三氟化硫（DAST)。这种化学过程阐明如下：
[0139]
[0140] 方案 4、（a)DAST，（b) i. LiAlH4, ii. (COCl)2。
[0141] 所形成的化合物可以与如上所述的噻唑反应。
[0142] 杂环上的各种取代基以及与羰基相链的侧链的操纵可以使用本领域技术人员所 知道的所有合成技术的方法来实现。例子中提供了如何制备广泛的各种化合物的指导，并 且所述原理可以延伸到权利要求所包含的化合物。
[0143] 以上用于制备噻唑的所述原理可以延伸到恶唑类。
[0144] 中间体
[0145] 各种中间体也是新的，并形成本发明的进一方面。尤其是，本发明涵盖了最终的 2-羰基杂环的还原类似物，即2-羟基类似物。因此，从另一个方面看，本发明提供了分子式 为（VIII)的化合物
[0146]
[0147] 其中V R2、R3、R3,、馬和R AV1ZiR4M1V1，是如上所定义的；
[0148] 或其盐、酯、溶剂化物、N-氧化物、或前药；
[0149] 优选地，附带条件是R4M1V1C(R 3)或R4M1V1C (R3)2不是油烯基。
[0150] 慢性炎症性疾病
[0151] 本发明的化合物用于治疗慢性炎症性疾病，特别是与磷脂酶抑制作用相关的慢性 炎症性疾病。
[0152] 优选地，本发明所述的任何化合物将达到对IVa PLA290%的抑制作用。
[0153] 优选地，本发明所述的化合物在低μ M范围抑制IVa CPLA2，如5 μ M或更小，优选 地4 μΜ或更小。
[0154] 进一步优选的是，根据发表的这些酶（见，例如，Yang，H等《分析生物化学》(Anal. Biochem. )，（1999)269:278)的检测方法，本发明所述的化合物呈现出比iPLA^ sPLA^ 好的IVa $1^2抑制作用。理想地，本发明所述的化合物呈现有限的或无1?1^2或#1^2抑 制作用，因此，它们是对于IVa CPLA2酶是高度特定的。
[0155] 感兴趣的特定疾病是肾小球肾炎、炎症性皮肤病如银肩病和类风湿关节炎。
[0156] 感兴趣的进一步状况包括其他炎症性皮肤病如特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、 脂溢性皮炎、玫瑰糠瘆、扁平苔癣和药瘆。
[0157] 此外，本发明所述的化合物能用于其他类型的关节炎和皮肤病、炎症性CNS疾病、 多发性硬化症、慢性阻塞性肺疾病、慢性肺部炎症状况、发炎肠道疾病如溃疡性结肠炎和克 罗恩疾病以及心血管疾病的治疗。
[0158] 因此，从进一步的方面看，本发明提供了使用本发明所述的化合物治疗如上所列 的任何状况。
[0159] 配方
[0160] 优选地，本发明所述的化合物配制为药学上可接受的组合物。所述短语"药学上可 接受的"，如同本发明的组合物一起使用的，指分子实体和此类组合物的其他成分，所述组 合物当对哺乳动物（如人类）施用时是生理上耐受的且通常不会产生不良反应。优选地， 此处使用的术语"药学上可接受的"是指由联邦监管机构或州政府的批准，或列入了美国药 典或其他普遍公认的用于哺乳动物，尤其是人类的药典中的。
[0161] 应用于本发明的药物组合物的术语"载体"是指与活性化合物一起给药的稀释剂、 辅料、或媒介物。这些药物载体可以是无菌的液体，例如水、盐溶液、葡萄糖水溶液、甘油水 溶液、以及油，包括那些石油、动物、植物或合成来源，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。 E.W. Martin 在第 18 版《雷明顿制药科学》（Remington's Pharmaceutical Sciences)中描 述的合适的药物载体纳入