一种含六甲基苯环和腈基苯结构的黄原酸酯类化合物、其制备方法及用图

文档序号:8916224阅读:355来源:国知局
一种含六甲基苯环和腈基苯结构的黄原酸酯类化合物、其制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及2型糖尿病治疗的药物领域。更具体地讲,本发明涉及对2型糖尿病 具有治疗作用的一种含六甲基苯环和腈基苯结构的黄原酸酯类AMPK激活剂、其制备方法, 以及在制药上的用途。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是由多病因引起的疾病过程,影响到全球6 %的人口。预计到2025年,患病 人数会再增加一倍达到3亿。糖尿病的最重要的临床病理特征是血浆葡萄糖(血糖)浓度 增高。血糖浓度增高是导致糖尿病的各种临床症状的主要原因。未控制的高血糖导致诸多 糖尿病并发症,如增加微血管和大血管疾病风险,包括肾病,神经病,视网膜病,高血压,脑 缺血和冠心病等。因此,降低血糖是治疗和预防糖尿病及其并发症的关键。
[0003] AMP (腺苷一磷酸)活化的蛋白激酶(AMPK)作为一种重要的蛋白激酶参与多种代 谢过程。AMPK在调节肌体能量代谢的平衡方面起总开关作用。在肌肉和肝脏中,AMPK的活 化增强了葡萄糖的摄取、脂肪酸氧化作用和胰岛素敏感性,并且减少了葡萄糖、胆固醇和甘 油三酯的产生。因此,AMPK及其信号通路是2型糖尿病有效药物作用靶点。事实上,目前 在临床上广泛应用的双胍类降糖药,如二甲双胍、苯乙双胍和丁福明治就是AMPK激活剂。 其中二甲双胍是目前临床上应用最广泛的一线抗糖尿病药物,不仅是首选的糖尿病治疗药 物而且对正常血糖无影响。这表明AMPK是II型糖尿病药物治疗的关键作用靶点。但是, 目前该在临床上广泛使用的双胍类AMPK激活剂的一个严重的副作用是会导致乳酸性酸中 毒。乳酸性酸中毒是一种严重的代谢类疾病,一旦发生将危及生命。正是由于可导致乳酸 性酸中毒,苯乙双胍等双胍类AMPK激活剂在欧美等国已被终止临床应用。虽然二甲双胍导 致乳酸性酸中毒的几率较苯乙双胍低,但在口服降糖药中,其导致严重毒副反应及导致死 亡的临床报告数最多,因此,研发新型、非双胍类AMPK激活剂作为糖尿病的治疗药物具有 及其重要的临床意义。
[0004] 本发明公开了一种含六甲基苯环和腈基苯结构的黄原酸酯类AMPK激活剂,该化 合物可用于制备治疗2型糖尿病的药物。

【发明内容】

[0005] 本发明的一个目的是提供一种具有式I的良好活性的AMPK激动剂。
[0006] 本发明的另一个目的是提供制备具有式I的化合物的方法。
[0007] 本发明的再一个目的是提供含有式I的化合物作为有效成分在治疗2型糖尿病方 面的应用。
[0008] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0009] 本发明具有式I的化合物具有下述结构式:
[0010]
[0011] 本发明所述式I化合物通过以下路线合成:
[0012]
[0013] 化合物II在路易斯酸催化下与化合物III发生反应,得到化合物IV ;化合物IV经 BX3处理脱去甲氧基上的甲基,得到VI ;化合物VI被先在碱存在下与CS 2反应,得到对应的 黄原酸盐,后者再与后加入的化合物VII发生取代反应,得到化合物I ;其中,X = Br或者 Clo
[0014] 本发明所述式I化合物具有AMPK激活作用,可作为有效成分用于制备2型糖尿病 治疗药物。本发明所述式I化合物的活性是通过受体结合试验来验证的。
[0015] 本发明的式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在 Img-1000 mg/人范围内,分为一次或数次给药。实际服用本发明式I化合物的剂量可由医生 根据有关的情况来决定。
【具体实施方式】
[0016] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是,下述实施例仅是用于 说明,而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应 在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
[0017] 实施例1化合物I的合成
[0018]
[0019] Α·化合物IV-I的合成
[0020] 化合物 II (I. 48g, lOmmol)和化合物 III-l (I. 81g, lOmmol)溶于 20mL 干燥的 CH2Cl2*,室温下搅拌,加入无水AlCl 3(1. 33g, IOmmol),而后反应混合物在室温下搅拌过 夜,TLC显示反应完成。反应混合物倾倒入200mL冰水中,搅拌,用CH 2Cl2 (60mLX 3)萃取, 合并萃取相,依次用1 %稀盐酸和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂,滤液在旋转 蒸发仪上蒸干,得到的残余物使用柱层析纯化,得到化合物IV-1,白色固体。ESI-MS,m/z = 294([M+H]+) 〇
[0021] Β·化合物V-I的合成
[0022] 化合物IV-I (I. 76g,6mmol)溶于15mL干燥的CH2C1#,氮气保护下冷却到-50°C, 搅拌,用注射器慢慢滴加 1.0 M的BCl3 (10mL,lOmmol)的CH2Cl2溶液,滴加完毕后,反应混合 物逐渐升温到室温,并在室温下搅拌1小时,TLC显示反应完成。反应混合物倾倒入200mL 冰水中,搅拌,用CH2Cl2 (60mLX 3)萃取,合并萃取相,用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤除 去干燥剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,得到的残余物使用柱层析纯化,得到化合物V-I,黄白 色固体。ESI-MS,m/z = 280([M+H]+)。
[0023] C. VI-I 的合成
[0024] 化合物V-1(L 12g,4mmol)溶于IOmL THF中,室温下搅拌,加入 Na0H(0. 40g,lOmmol),室温下搅拌30分钟,而后加入(R)-环氧丙烷(0. 29g,5mmol),所得 反应混合物而后升温回流12小时,TLC显示反应完成。反应混合物倾倒入IOOmL冰水中, 搅拌,用CH 2Cl2(60mLX3)萃取,合并萃取相,用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥 剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,得到的残余物使用柱层析纯化,得到化合物VI-1,白色固体。 ESI-MS,m/z = 338([M+H]+) 〇
[0025] D.化合物I的合成
[0026] 化合物¥1-1(0.678,2臟〇1)溶于101^干燥的1'册中,室温下搅拌,加入60% NaH(0. 40g, lOmmol),继续搅拌30分钟,而后加入干燥的CS2(0. 23g, 3mmol),继续搅拌30分 钟,最后加入化合物VII-I (0. 40g, 3mmol),反应混合物在室温下搅拌5小时,TLC跟踪发现 反应完成。反应混合物倾倒入IOOmL冰水中,搅拌,用CH 2Cl2 (60mLX 3)萃取,合并萃取相, 用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,得到的残余物 使用柱层析纯化,得到化合物I,白色固体。ESI-MS,m/z = 510([M+H]+)。
[0027] 实施例2参比化合物D-I的合成
[0028] 为进一步说明本发明化合物的良好效果,本申请记载了同为申请人发明的、尚未 公开的化合物D-I,其结构如下:
[0029]
[0030] 合成方法如下:
[0031]
[0032] A.化合物IV-2的合成
[0033] 化合物 II (I. 48g, IOmmol)和化合物 III-2 (I. 57g, IOmmol)溶于 20mL 干燥的 CH2Cl2*,室温下搅拌,加入无水AlCl 3(1. 33g, IOmmol),而后反应混合物在室温下搅拌过 夜,TLC显示反应完成。反应混合物倾倒入200mL冰水中,搅拌,用CH 2Cl2 (60mLX 3)萃取, 合并萃取相,依次用1 %稀盐酸和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂,滤液在旋转 蒸发仪上蒸干,得到的残余物使用柱层析纯化,得到化合物IV-2,白色固体。ESI-MS,m/z = 269([M+H]+)。
[0034] B.化合物V-2的合成
[0035] 化合物IV-2(1. 61g,6mmol)溶于15mL干燥的012(:12中,氮气保护下冷却到-50°C, 搅拌,用注射器慢慢滴加 1.0 M的BCl3 (10mL,lOmmol)的CH2Cl2溶液,滴加完毕后,反应混合 物逐渐升温到室温,并在室温下搅拌1小时,TLC显示反应完成。反应混合物倾倒入200mL 冰水中,搅拌,用CH2Cl2 (60mLX 3)萃取,合并萃取相,用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤除 去干燥剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,得到的残余物使用柱层析纯化,得到化合物V-2,白色 固体。ESI-MS,m/z = 255([M+H]+)。
[0036] a VI-2 的合成
[0037] 化合物V-2(1.02g,4mmol)溶于IOmL THF中,室温下搅拌,力卩入 Na0H(0. 40g,lOmmol),室温下搅拌30分钟,而后加入(R)-环氧丙烷(0. 29g,5mmol),所得 反应混合物而后升温回流12小时,TLC显示反应完成。反应混合物倾倒入IOOmL冰水中, 搅拌,用CH 2Cl2(60mLX3)萃取,合并萃取相,用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥 剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,得到的残余物使用柱层析纯化,得到化合物VI-2,白色固体。 ESI-MS,m/z = 313([M+H]+) 〇
[0038] D.化合物D-I的合成
[0039] 化合物VI-2(0. 62g,2mmol)溶于IOmL干燥的THF中,室温下搅拌,加入60% NaH(0. 40g, IOmmol),继续搅拌30分钟,而后加入干燥的CS2(0. 23g, 3mmol),继续搅拌30分 钟,最后加入化合物VII-I (0. 40g, 3mmol),反应混合物在室温下搅拌5小时,TLC跟踪发现 反应完成。反应混合物倾倒入IOOmL冰水中,搅拌,用CH 2Cl2 (60mLX 3)萃取,合并萃取相, 用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,得到的残余物 使用柱层析纯化,得到化合物D-1,白色固体。ESI-MS,m/z = 485([M+H]+)。
[0040] 实施例3化合物体外对AMPK的激活作用
[0041] 在大肠杆菌中表达人重组AMPK酶并在酶活性测定之前在体外用LKBl重新活化。 使用两种基于荧光的技术检测AMPK酶活性(α-筛选和Delfia)并在微孔板(分别包含 25mM Tris/HCl 缓冲液、ρΗ7· 5、含有 100 μΜ ATP/50mM 的!fepes 缓冲液,25mM Tris/HCl 缓 冲液、pH7. 4、含有125 μΜ ATP)上在合成的肤底物(AMARAASAAALARRR,即〃AMARAA〃肤)和 连续稀释的激活剂存在下进行。通过加入AMPK(50-100ng)引发反应。混合后,将板子在室 温下孵育30分钟。通过使用抗磷酸化丝氨酸的抗体以测定掺入AMARAA中的磷酸量来检测 酶活性。活性以对照(基础活性表示为100)的百分率(%)表示。
[0042] 测试结果见下表。
[0043]
[0044] 从上表结果可以看出,本发明的化合物对AMPK具有很强的激活作用,可以作为制 备治疗2型糖尿病的的药物。
【主权项】
1. 具有通式I结构的化合物,2. 合成权利要求1所述化合物的方法:化合物II在路易斯酸催化下与化合物III发生反应,得到化合物IV ;化合物IV经BX3处理脱去甲氧基上的甲基,得到VI ;化合物VI被先在碱存在下与CS2反应,得到对应的黄原 酸盐,后者再与后加入的化合物VII发生取代反应,得到化合物I ;其中,X = Br或者C1。3. 权利要求1所述化合物在制备治疗2型糖尿病药物方面的应用。
【专利摘要】本发明涉及与2型糖尿病相关的药物领域。具体而言,本发明涉及一种含六甲基苯环和腈基苯结构的黄原酸酯类AMPK激活剂、其制备方法、以及在制备2型糖尿病药物中的应用。
【IPC分类】A61P3/10, C07D333/18
【公开号】CN104892568
【申请号】CN201510351840
【发明人】邓润卿
【申请人】佛山市赛维斯医药科技有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月23日
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