一种吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮衍生物的制备方法

文档序号:8916259阅读:412来源:国知局
一种吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于杂环并喹啉类衍生物制备方法领域,尤其涉及一种吡咯并[3, 4-况 喹啉酮衍生物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 吡咯并喹啉酮结构的化合物作为一类重要杂环化合物被广泛研宄,它具有一 定的生物活性,它可作为乙酰胆碱醋酶抑制剂[Kazuo Isomae, European Journal of Pharmacology 2003,465,97.],它有抗肿瘤活性[a) Lingaiah Nagarapu, Journal of Medicinal Chemistry 2011, 46 2152. b) Lingaiah Nagarapu, TfeiraAei/ro/? Zeiters 2012,53,1287]。因此,吡咯并喹啉酮结构的化合物的合成方法已 经引起众多科学家的浓厚兴趣。2003年,王思宏曾报道2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯与芳香 胺以水作溶剂,碳酸氢钠为催化剂,经Williamson反应,得到中间产物,分离纯化后的中间 产物在氢氧化钾条件下继续发生分子内酯交换闭环反应,合成出了此类化合物。[王思宏, 存极众:#,2003, 23,1022. ]。2013年周恒报道一类似反应,以2-溴甲基-3-吡啶甲酸乙 酯为原料与芳香胺在碳酸钾为催化剂,乙腈为溶剂的条件下合成吡啶并吡咯类的衍生物[ Heng Zhou, The Japan Institute of Heterocyclic Chemistry, 2013, 87, 1279. ] 〇2013 年,一些结构新颖的吡略并喹啉酮结构的化合物被合成并应用于药理活性研宄[Andrea Cappelli, /oaraa/ o/ifet/ic/aa/ CXeffii1Sizy 2013,63,85·],该反应后处理 是采用了萃取和柱层析分离等手段。上述合成方法尚存在合成和处理方法较为复杂,或使 用有毒有害的有机溶剂以及碱性催化剂等问题。

【发明内容】

[0003] 本发明目的是旨在克服现有技术的不足之处而提供一种吡咯并[3, 4-况喹啉酮 衍生物的制备方法。本发明合成方法简捷,无需用到催化剂,仅用无毒无害的无水乙醇作为 溶剂,在回流条件下一步得到吡咯并[3, 4-况喹啉-1-酮衍生物。
[0004] 为解决上述技术问题,本发明是这样实现的。
[0005] -种吡咯并[3, 4-况喹啉酮衍生物的制备方法,可按如下步骤依次进行。
[0006] (1)将取代的2-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯与胺类化合物加入到溶剂中,使之溶解。
[0007] (2)在80~95°C条件下进行回流反应。
[0008] (3)待反应结束后,挥发溶剂,反应液冷却至室温,析出固体,抽滤、重结晶得到目 标产物吡咯并[3, 4-况喹啉-1-酮衍生物。
[0009] 作为一种优选方案,本发明所述步骤(1)中,取代的2-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯 与单胺化合物的摩尔比为1:1~1. 2 ;取代的2-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯与双胺化合物的 摩尔比为1: 0. 6。
[0010] 进一步地,本发明所述步骤(1)中的溶剂可采用无水乙醇。
[0011] 进一步地,本发明所述步骤(1)中溶剂的用量按Immol取代的2-氯甲基-3-喹啉 甲酸乙酯加溶剂5~15mL。
[0012] 进一步地,本发明所述步骤(2)中,回流时间为8h~20h。
[0013] 进一步地,本发明所述步骤(3)中,挥发溶剂至1~3mL。
[0014] 进一步地,本发明所述步骤(3)中,重结晶所采用的溶剂为乙醇、乙酸乙酯、冰乙 酸或1,4_二氧六环中的一种。
[0015] 进一步地,本发明所述步骤(1)中,胺类化合物为3-甲基苯胺、4-甲基苯胺、4-乙 基苯胺、4-叔丁基苯胺、4-甲氧基苯胺、4-氟苯胺、4-氯苯胺、4-溴苯胺、4-碘苯胺、4-二氟 甲基苯胺氨、水、甲胺、乙胺、苄胺、胡椒胺、2, 4-二氯苯胺、2, 4-二甲基苯胺、乙二胺、丙二 胺或丁二胺中的一种。
[0016] 本发明吡咯并[3, 4-况喹啉-1-酮衍生物的制备方法的反应式为。
[0017] 其中,#代表4-013,4-(:6!15,6-81',6-(:1,7,8-(01=01) 2中的一种;1?2可以 代表 3-CH3C6H4, 4-CH3C6H4,4-C 2H5C6H4,4-C (CH3) 3C6H4,4-0CH3C6H 4,4-FC6H4,4-ClC6H4, 4-BrC6H4,4-IC6H4,4-CF 3C6H4,3,4-0CH20C6H 3,2,4-(Cl)2C6H3, 2,4-(CH3)2C6H3, H,CH3, C2H5, PhCH2中的一种;n为2,3,4。
[0018] 本发明与以往技术相比具有如下优点。
[0019] (1)本发明使用了乙醇作为溶剂,在没有碱性催化剂条件下,对中间体没有进行分 离,直接得到闭环产物,步骤减少,可以得到93. 0~96. 2%的较高的收率,在产率提高的基 础上,大幅度降低成本的同时,也使得工艺绿色环保。
[0020] (2)本发明化合物处理方法简捷,省去了柱层析分离和萃取等处理方法,仅采用重 结晶的操作,在短时间内可以合成出大量化合物库,适合于化合物的分子多样性研宄,为具 有潜在药物或生物活性化合物的高通量筛选开辟了广阔的应用前景。
【具体实施方式】
[0021] 实施例1。
[0022] 9-甲基2-苄基-2, 3-二氢-1片吡咯并[3, 4-况喹啉-1-酮的制备。
[0023] 将4-甲基-2-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯(0. 263g,I. 0 mmol)和苄胺(0. 118g, I. I mmol)溶解在盛有5. OmL无水乙醇的小试管中,在90°C温度下回流反应18h,反应结束 后,挥发多余乙醇溶剂至2mL,反应液冷却至室温,析出固体,抽滤,粗产物用乙醇重结晶得 到目标产物9-甲基-2-苄基-2, 3-二氢-1片吡咯并[3, 4-况喹啉-1-酮。白色针状固体, 产率95. 5%,熔点为217. 4-218. 2。结构分析如下。
[0024] IR (KBr) V/cm-1: 2560,1680,1450,1358,1254,1076,765,617,556。
[0025] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.12 (d, / = 8.4 Hz, 1H, ArH), 8. 02 (d, J =8. 4 Hz, 1H, ArH), 7.75 (t, / = 8. 4 Hz, 1H, ArH), 7. 58(t, / = 8. 4 Hz, 1H, ArH) ,7.36-7.19 (m, 5H, ArH), 4.79 (s, 2H, CH2N), 4.34 (s, 2H, CH2), 3.12 (s, 3H, CH3) 〇
[0026] 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm: 167. 57,159. 89,148. 11,146. 80,136. 52, 131. 18,128. 94,128. 21,127. 92,126. 70,124. 95,120. 89,50. 16,46. 28,12. 18。
[0027] 实施例2。
[0028] 9-苯基-2-甲基-2, 3-二氢-I片吡咯并[3,4-况喹啉-I-酮的制备。
[0029] 按与实施例1中类似的操作,将4-苯基-2-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯(0.325g, I. 0 mmol)和25%甲胺水溶液(0. 149g,I. 2 mmol)溶解在盛有5. OmL无水乙醇的小试管 中,在95°C下回流反应20h,反应结束后,挥发多余乙醇溶剂至2mL,反应液冷却至室温,析 出固体,抽滤,粗产物用乙醇重结晶得到目标产物9-苯基-2-甲基-2, 3-二氢-1片吡咯并 [3,4-况喹啉-1-酮,其为白色晶体,产率94. 4%,熔点243. 2-244. 8°C。
[0030] 结构分析如下。
[0031] IR (KBr, cm-1) : 2908, 1685, 1483, 1233, 765, 702〇
[0032] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8. 20 (d,岁8. 5 Hz, 1H, ArH), 7.90 (d, ^8. 5 Hz, 1H, ArH), 7. 58-7. 53 (m, 5H, ArH), 7. 48-7. 44 (m, 2H, ArH), 4. 60 (s, 2H, CH2N), 3. 23 (s, 3H, CH3) 〇
[0033] 13CNMR(101MHz,CDCl3)Spp m:166.38,156.33,156.16,148.36,145.37,138. 18, 136. 64, 135. 42, 134. 60, 134. 39, 133. 49, 133. 19, 132. 38, 125. 68, 58. 47, 35. 03。
[0034] 实施例3。
[0035] 9-苯基-2-(4-氟苯基)-2, 3-二氢-1片吡咯并[3,4-况喹啉-1-酮的制备。
[0036] 按与实施例1中类似的操作,将4-苯基-2-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯(0.325g, I. 0 mmol)和4-氟苯胺(0. lllg, I. 0 mmol)溶解在盛有5. OmL无水乙醇的小试管中,在 80°C下回流反应8h,反应结束后,挥发多余乙醇溶剂至2mL,反应液冷却至室温,析出固体, 抽滤,粗广物用乙醇重结晶得到目标广物9_苯基_2_ (4_氣苯基)-2, 3_二氛吡略并 [3,4-况喹啉-1-酮,其为白色晶体,产率96. 2%,恪点217. 4-218. 0°C。
[0037] 结构分析如下。
[0038] IR (KBr, cnT1) : 1702,1493,1170,770,711。
[0039] 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8. 24 (s,1H,ArH), 7.85 (s,4H,ArH), 7. 58-7. 56 (m, 5H, ArH), 7.48 (s, 1H, ArH), 7. 10 (s, 2H, ArH), 5.05 (s, 2H, CH2N) 〇
[0040] 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm: 159. 09,141. 01,135. 14,134. 18,132.49, 131.64, 129.76, 129.07, 128.97, 128.06, 127.75, 127.1, 121.70,121.64, 115.92, 115.75, 51.76〇
[0041] 实施例4。
[0042] 7-溴-2-(4-甲基苯基)-2, 3-二氢-1片吡咯并[3, 4-况喹啉-1-酮的制备。
[0043] 按与实施例1中类似的操作,将6-溴-2-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯(0.329g, 1. 0 mmol)和4-甲基苯胺(0. 118g, I. lmmol)溶解在盛有15. OmL无水乙醇的小试管中, 在90°C下回流反应10h,反应结束后,挥发多余乙醇溶剂至2 mL,反应液冷却至室温,析出 固体,抽滤,粗产物用1,4-二氧六环重结晶得到目标产物7-溴-2-(4-甲基苯基)-2, 3-二 氢-1片吡咯并[3,4_况喹啉-1-酮,其为浅黄色粉末,产率93.0%,熔点> 300°C。
[0044] 结构分析如下。
[0045] IR (KBr,cnT1) : 2984,2379,1679,1499,1448,808
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