一类鬼臼毒素衍生物及其合成方法与应用
【专利说明】一类鬼臼毒素衍生物及其合成方法与应用 一：技术领域
[0001] 本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一类鬼臼毒素衍生物的制备及其在肿瘤 抑制方面的应用。 二：【背景技术】
[0002] 鬼臼毒素（Podophyllotoxin)是一类具有显著抗肿瘤活性的天然产物，为一类木 脂素结构化合物，具有2, 3-丁丙酯-4-芳基四氢萘的母核。天然产物鬼臼毒素具有显著的 抗肿瘤和抗病毒活性，但由于其毒性副作用大，在应用过程中收到很大限制。
[0003] 20世纪40年代King和Shllivan首次报道鬼臼毒素具有秋水仙碱的作用，并进一 步证实鬼白毒素具有强抗癌活性。50年代初，国外开始对鬼白毒素进行结构改造，合成并筛 选了大量的衍生物，发现有临床应用价值的etoposide (VP-16)和teniposide (VM-26)。临 床测试具有广谱抗癌活性，对小细胞肺癌、白细胞癌、神经胶质瘤、霍杰金氏症等多种癌症 有特殊疗效，并证明是高活性的抗肿瘤药物。这两种药物已被美国FDA批准上市，具有较大 市场潜力。
[0004] 研宄表明，鬼臼毒素衍生物由于结构的不同存在2种不同的作用机理：4'位为甲 氧基的鬼白毒素衍生物主要作用于微管而抑制细胞的有丝分裂，使其停止于M期，即阻止 微管蛋白形成微管；4'位为羟基的鬼臼毒素衍生物则是通过DNA拓扑异构酶II而起作用， 使细胞周期止于Gl期（DNA合成前期）。
[0005] 由于正两种药物的临床疗效突出，近年来对鬼白毒素衍生物的合成再次引起人们 的极大专注。VP-16与VM-26存在抗癌谱窄、水溶性差等缺点，同时也存在一些副作用。为 进一步寻找更为有效且低毒的抗肿瘤新药，近年来不断的对鬼白毒素进行生物结构改造和 构效关系的研宄，合成新的具有活性的化合物。
[0006]
三：
【发明内容】
[0007] 本发明需要解决的问题是提供一类鬼臼毒素衍生物的制备及其在肿瘤抑制方面 的应用。
[0008] 本发明的羟肟酸类化合物结构式如式I所示：
[0009]
[0010：
[0011」
四：【附图说明】
[0012] 图1表示鬼臼毒素衍生物对肿瘤细胞MCF-7的抑制活性
[0013] 图2表示鬼臼毒素衍生物对肿瘤细胞A549的抑制活性
[0014] 图3表示鬼白毒素衍生物对肿瘤细胞Hela的抑制活性
[0015] 图4表示化合物9阻滞细胞周期于G2/M期 五：【具体实施方式】
[0016] 实例一：鬼臼毒素衍生物的制备
[0017] 室温条件下，于50mL圆底烧瓶中依次加入鬼臼毒素、相应羧酸，精制二氯甲烷和 催化剂，TLC检测反应完全，经柱层析分离得到相应鬼白毒素衍生物。相应化合物的理化数 据如下：
[0018] 化合物 I !Yield :77. 3 %，Mp:116 ~118 °C · 1H (300MHz，CDCl3) δ 7· 88-7. 69(m，4H)，7· 29-7. 11 (m，5H)，6· 82-6. 69(m，1H)，6· 54(d，J = 8. 2Hz，1H)， 6.42-6.25(m，2H)，5.99(d，J = 5.8Hz，2H)，5.93(s，lH)，5.31(dd，J = 8·9,4·8Ηζ，1Η)， 4· 61 (s，1H)，4· 59-4. 48 (m，1H)，4· 27 (d，J = 7. 8Hz，1H)，3· 88-3. 67 (m，9H)，3· 56-3. 39 (m， 2Η)，2· 97-2. 92 (m，1Η)，2· 19 (s，1Η) ·
[0019] 化合物 2 :Yield :73. 8 %，Mp :119 ~121 °C · 1H (300MHz，CDCl3) δ 7· 82-7. 67 (m，4H)，7· 25-7. 06 (m，5H)，6· 78-6. 66 (m，1H)，6· 49 (d，J = 8. 9Hz，1H)， 6.39-6.21(m，2H)，5.95(d，J = 5.7Hz，2H)，5.91(s，lH)，5.24(dd，J = 10·9,5·5Ηζ，1Η)， 4· 57 (s，1H)，4· 54-4. 42 (m，1H)，4· 22 (t，J = 9. 8Hz，1H)，3· 82-3. 76 (m，3H)，3· 74-3. 53 (m， 6H)，3· 52-3. 37 (m，2H)，2· 95-2. 88 (m，1H)，2· 17 (s，1H) ·
[0020] 化合物 3 :Yield :71. 2 %，Mp :117 ~119 °C · 1H (300MHz，CDCl3) δ 7. 83-7. 65 (m，4H)，7. 22-7. 10 (m，5H)，6. 78 (d，J = 8. 4Hz，1H)，6. 53-6. 44 (m，1H)， 6. 34(d，J = 19. 1Hz，1H)，6. 24(s，1H)，6. 08(d，J = 9. 5Hz，1H)，5. 99-5. 92(m，2H)， 5. 30-5. 19 (m，1H)，4. 57 (q，J = 9. 5Hz，2H)，4. 26-4. 16 (m，1H)，3. 84-3. 79 (m，1H)，3. 77 (d，J =3. 8Hz，3H)，3. 66(s，1H)，3. 60-3. 42(m，6H)，2. 93(dd，J = 14. 5,4. 5Hz，1H)，2. 17(s，1H).
[0021] 化合物 4 :Yield :78. 1%，Mp :108 ~IKTC · 1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 7. 19(ddd， J = 15.2,9.2,4.2Hz，5H)，6.83-6.69(m，lH)，6.56-6.49(m，lH)，6.37(d，J = 4.9Hz，2H)， 6. 05(d，J = 9. 3Hz，1H)，5. 97(dd，J = 13. 6,6. 0Hz，2H)，5. 14(ddd，J = 9. 3,6. 6,2. 3Hz， lH)，4.61(d，J = 4.1Hz，lH)，4.46(t，J = 8.1Hz，lH)，4.20(dt，J = 19·8,9·7Ηζ，1Η)， 3. 81 (s，3H)，3. 73 (t，J = 5. 2Hz，6H)，3. 54-3. 38 (m，2H)，2. 93 (t，J = 5. 8Hz，1H)，2. 76 (ddd， J = 15. 5,12. 9,6. 9Hz，1H)，2. 69-2. 55(m，2H)，I. 42-0. 96(m，8H).
[0022] 化合物 5 :Yield :75. 3 %，Mp :109 ~111 °C · 1H (300MHz，CDCl3) δ 7. 24-7. 04 (m，5H)，6. 83-6. 70 (m，1H)，6. 54 (s，1H)，6. 36 (s，2H)，5. 98 (s，2H)，5. 95 (d，J = 7. 9Hz，1H)，5. 13(dd，J = 10. 9,6. 3Hz，1H)，4. 60(s，1H)，4. 48(d，J = 9. 7Hz，1H)，4. 21(dd，J =16. 7,6. 2Hz，1H)，3. 80 (d，J = 6. 9Hz，3H)，3. 77-3. 69 (m，6H)，3. 46 (dd，J = 16. 6,11. 1Hz， 2H)，2. 95(d，J = 12. 7Hz，2H)，2. 63(dd，J = 14. 1，6. 9Hz，2H)，I. 26(t，J = 7. lHz，8H).
[0023] 化合物 6 :Yield :77. 8%，Mp :89 ~91°C · 1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 7. 25-7. 11 (m， 5H)，6.83-6.71(m，lH)，6.54(d，J = 3.0Hz，lH)，6.38(d，J = 9.1Hz，2H)，6.06(d，J = 9.4Hz，lH)，5.98(dd，J = 5.7,4.3Hz，2H)，5.13(dt，J = 10.3,6.6Hz，lH)，4.61(d，J = 4. 3Hz，1H)，4. 46(dd，J = 9. 3,7. 0Hz，1H)，4. 19(dd，J = 19. 3,9. 1Hz，1H)，3. 83-3. 79(m， 3H)，3.75(dd，J = 6.8,3.0Hz，6H)，3.56-3.36(m，2H)，2.93(td，J = 8·0,4·2Ηζ，2Η)， 2. 71-2. 54 (m，2H)，I. 45-1. 01 (m，8H) ·
[0024] 化合物 7 :Yield :71. 7 %，Mp : 133 ~135 °C · 1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 7. 24-7. 05 (m，5H)，6. 78-6. 68 (m，1H)，6. 52 (s，1H)，6. 37 (t，J = 4. 5Hz，2H)，6. 12-6. 02 (m， 1H)，5. 99(dd，J = 6. 1，I. 2Hz，2H)，4. 99(ddd，J = 10. 7,5. 4,2. 9Hz，1H)，4. 77(d，J =9.3Hz，lH)，4.69(t，J = 4.3Hz，lH)，4.60(d，J = 4.1Hz，lH)，4.49-4.38(m，lH)， 4.23-4. 10(m，lH)，3.84-3.79(m，3H)，3.74(t，J = 5.3Hz，6H)，3.51(dd，J = 7·0,3· 1Hz， 1H)，3. 45 (dd，J = 8. 9, 4. 6Hz，2H)，3. 34-3. 22 (m，2H)，2. 80-2. 74 (m，1H)，2. 00-1. 86 (m， 4H).
[0025] 化合物 8 :Yield :72. 8 %，Mp :158 ~160 °C · 1H (300MHz，CDCl3) δ 7. 23-7. 06(m，5H)，6. 75-6. 68(m，1H)，6. 52(s，1H)，6. 37(d，J = 6. 8Hz，2H)，5. 97(dd，J =4. 9,1. 1Ηz，2Η)，5. 92(d，J = 8. 5Hz，1H)，4. 98(dt，J = 11. 8,5. 9Hz，1H)，4. 77(d，J = 3. 9Hz，1H)，4· 68(d，J = 3. 8Hz，1H)，4· 58(d，J = 3. 3Hz，1H)，4· 48-4. 37(m，1H)，4· 21(t，J =9· 7Hz，1Η)，3· 82-3. 66(m，9H)，3· 50(d，J = 6· 3Hz，1Η)，3· 46(dd，J = 9· 3,4· 7Ηζ，2Η)， 3· 33-3. 15(m，2H)，2· 77(d，J = 7· ΙΗζ，1Η)，I. 93(d，J = 12. 5Ηζ，4Η).
[0026] 化合物 9 :Yield :69· 1 %，Mp