手性螺环膦-氮-硫三齿配体及其制备方法和应用

文档序号:8916326阅读:948来源:国知局
手性螺环膦-氮-硫三齿配体及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类手性螺环膦-氮-硫三齿配体及其制备方法和应用,具体涉及一 类具有螺环骨架的手性螺环膦-氮-硫三齿配体的制备方法和在羰基化合物不对称催化氢 化反应方面的应用,属于有机合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 手性过渡金属络合物催化的不对称反应是获得光学活性手性化合物最有效的 方法,并已在工业生产手性药物等方面得到了广泛的应用。在不对称催化反应中,手性 配体及其催化剂是实现手性化合物高效、高对映选择性合成的关键。正因如此,在过去 几十年的研宄中,发展新型高效、高选择性的手性配体及其催化剂一直受到关注。就目 前在工业生产上应用最多的不对称催化氢化反应而言,至今已有数以千计的手性配体及 其催化剂的文献报道,但成功的例子仍然不多,催化活性(TON值达到十万)和对映选 择性(ee值> 99 % )高的催化剂仍然屈指可数(Zhou,Q.-L. Eds,Privileged Chiral Ligands and Catalysis,Wiley-VCH :2011 ;Caprio,V. ;Williams? J. M. J. ? Eds? Catalysis in Asymmetric Synthesis ;Wiley VCH :Chichester,2009 ;de Vries,J.G. ;Elsevier, C.J.Eds. ;The Handbook of Homogeneous Hydrogenation ;Wiley-VCH :Weinheim? 2007)。最近,我们研宄小组设计合成了一类结构新颖的手性螺环吡啶胺基膦三齿配体 SpiroPAP (Xie,J. -H. ;Liu, X. -Y. ;Xie, J. -B. ;ffang, L. -X. ;Zhou, Q. -L. Angew. Chem. Int. Ed. 2011,50, 7329-9332.周其林,谢建华,刘晓艳,谢剑波,王立新CN 102040625A),其铱络 合物Ir-SpiroPAP在羰基化合物的不对称催化氢化反应中有非常突出的表现,对映选择性 高达99 % ee,TON可高达450万。该手性螺环吡啶胺基膦三齿配体的铱催化剂Ir-SpiroPAP 对β -酮酸酯的不对称催化氢化也非常有效,除给出高达99% ee的映选择性外,TON可 高达 123 5(Xie,J.-H.;Liu,X.-Y.;Yang,X.-H.;Xie,J.-B. ;Wang,L.-X.;Zhou,Q.-L. Angew. Chem. Int. Ed 2012, 51,201-203)。然而,该手性螺环铱催化剂 Ir-SpiroPAP 仅对 β -芳基-β -酮酸酯给出高的对映选择性,而对β -烷基-β -酮酸酯仅给出中等程度的对 映选择性(< 60 % ee)。目前对β -烷基-β -酮酸酯高效不对称催化氢化的催化剂仅限于 手性双膦配体的卤化钌催化剂,且绝大多数催化剂的TON不超过1万,往往还需要添加对金 属反应爸有腐蚀性的盐酸等添加剂(Ohkuma,T. ;Noyori,R. in Handbook of Homogeneous Hydrogenation, Eds. :de Vries, J. G. ;Elsevier, C. J. , ffiley-VCH, ffeinheim,2007, pp. 1105)。因此,针对β-烷基-β-酮酸酯的不对称催化氢化这一在手性药物合成中有着 重要用途的不对称催化反应,设计和发展新型高效的手性配体及催化剂仍然是不对称催化 研宄领域的难点和挑战,具有重要的意义。

【发明内容】

[0003] 本发明的目的在于提供一类手性螺环膦-氮-硫三齿配体及其制备方法和应用, 这类手性螺环三齿配体是基于手性螺环吡啶胺基膦三齿配体的铱催化剂Ir-SpiroPAP在 羰基化合物不对称催化氢化中结构与催化活性和对映选择性的关系设计的。在手性螺环胺 基膦配体5口化〇八?(父16,1-8.;父16,了.-!1.;1^11,父.-¥. ;1(〇叩,1.-1^;1^,5.;211〇11,0.-1^ J. Am. Chem. Soc. 2010,132,4538-4539.周其林,谢建华,谢剑波,王立新 CN CN101671365A) 上引入硫醚基团使之成为新型膦-氮-硫三齿配体,显著提高了催化剂对底物的手性控制, 并在β-烷基-β-酮酸酯等羰基化合物不对称催化氢化中获得了优秀的对映选择性(高 达99. 9% ee)和高达35万的转化数(TON),从而为催化羰基化合物不对称氢化的手性配体 及其催化剂提供了 一类新产品。
[0004] 本发明提供的手性螺环膦-氮-硫三齿配体,是具有式I或式II的化合物或所述 化合物的对映体、消旋体,或其催化可接受的盐。
[0005]
[0006] 其中,R1选自C1-Cltl的烃基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基,所 述的苯基上的取代基为Ci~C 1(|的烃基、烷氧基,取代基数量为1~5,杂芳基为呋喃基、噻 吩基或吡啶基;
[0007] R2、R3、R4、R5分别独立选自H、Cl~ClO烷基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂 芳基或苄基,所述的苯基上的取代基为(;~C 1(|的烃基、烷氧基,取代基数量为1~5,杂芳 基为呋喃基、噻吩基或吡啶基;或Cl~ClO烷氧基;或R 2~R 3、R4~R5并为C3~C7脂肪 环、芳香环;R2、R 3、R4、R5可以相同也可以不同;
[0008] R6、R7分别独立选自H、Cl~ClO烷基、Cl~ClO烷氧基、Cl~ClO脂肪胺基,η = 0~3 ;或当η多2时,两个相邻的R6、R7可并为C3~C7脂肪环或芳香环,R 6、R7可以相同 也可以不同;
[0009] R8、R9分别独立选自Cl~ClO烷基、Cl~ClO烷氧基,苯基、取代苯基、1-萘基、 2_萘基、杂芳基或苄基,所述的苯基上的取代基为Ci~C 1(|的烃基、烷氧基,取代基数量为 1~5,杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基;或R8和R 9可通过C2~C4的碳链,含氮、氧、硫的 碳链、芳香环、或杂芳香环连接成环;R8、R 9可以相同也可以不同。
[0010] 本发明提供的手性螺环膦-氮-硫三齿配体的制备方法,其特征是以具有手性螺 二氢茚骨架的式1所示的消旋或旋光活性的7-二芳/烷基膦基-7'-氨基_1,1'-螺二 氢茚类化合物为起始原料经过下述反应式制备:
[0011] η
[0012] 其中,式1、2、3、4中R1~R9的含义上述一致,式2中X为H、Cl、Br、或咪唑基、或OH ; 具有手性螺二氢茚骨架的式1所示的化合物是按文献方法制备(Jian-Bo Xie,Jian-Hua Xie,Xiao-Yan Liu,Wei-Ling Kong,Shen Li,Qi-Lin Zhou,J. Am. Chem. Soc. 2010,132, 4538 ;周其林,谢建华,谢剑波,王立新,CN 101671365A)。
[0013] 手性螺环膦-氮-硫三齿配体的制备方法描述如下:在有机溶剂和碱存在的条件 下,具有式1所示的化合物先与式2所示的化合物(X不为H和0H)在反应器中反应2~24 小时制备得到式3所示的化合物;式3所示的化合物随后经还原试剂还原得到式I所示的 手性螺环膦-氮-硫三齿配体;或在有机溶剂和还原试剂存在的条件下具有式1所示的化 合物先与式2所示的化合物(X为H)在反应器中反应2~24小时直接制备得到式I所示 的手性螺环膦-氮-硫三齿配体;所述式1所示的化合物与式2所示的化合物以及使用的 还原试剂的摩尔比为I : 1~5 : 1~10 ;反应温度为-20~120°C ;
[0014] 或在有机溶剂、碱和羧基活化试剂存在的条件下,具有式1所示的化合物先与式2 所示的化合物(X为0H)在反应器中反应2~24小时制备得到式3所示的化合物;式3所 示的化合物随后经还原试剂还原得到式I所示的手性螺环膦-氮-硫三齿配体;所述式1 所示的化合物与式2所示的化合物(X为0H)以及使用的羧基活化试剂、还原试剂的摩尔比 为I : 1~5 : 1~10 : 1~10 ;反应温度为-20~120°C ;
[0015] 或在有机溶剂和还原试剂存在的条件下,具有式1所示的化合物先与乙二醛二甲 基缩醛在反应器中发生还原胺化反应制得式4所示的化合物,随后式4所示的化合物与硫 醇(R 8SH和R9SH)在路易斯酸催化下发生置换反应制得式II所示的手性螺环膦-氮-硫三 齿配体;所述具有式1所示的化合物与乙二醛二甲基缩醛、路易斯酸、硫醇(R 8SH和R9SH)的 摩尔比为I : 1~5 : 0.1~5 : 1~10;反应温度为-10~120°C;
[0016] 在上述合成方法中,所述的有机溶剂可为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋 喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、 氯仿、1,2_二氯乙烷中的一种或其中几种的混合溶剂;所述的还原试剂可为氢化铝锂、硼 氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、腈基硼氢化钠;所述的碱包括有机碱和无机碱,其中有机碱 可为吡啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啡啉、N,N-二乙基异丙基胺;无机碱可为氢氧化钠、氢 氧化钾、碳酸钠、碳酸钾;所述的羧基活化试剂为氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、N,N'-二环 己基碳二亚胺、羰基二咪唑;所述的路易斯酸为四氯化钛、三氟化硼、三氯化铟、四氯化锆、 四氯化碲、硅钨酸、硫酸铜等。
[0017] 本发明所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体的应用,是用于催化β-酮酸酯、 β-酮酰胺和简单酮等羰基化合物的不对称催化氢化反应。
[0018] 作为优先方案,首先使所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体与过渡金属盐形成配 合物,然后用于催化β-酮酸酯、β-酮酰胺和简单酮等羰基化合物的不对称催化氢化反 应。
[0019] 作为优先方案,在惰性气体氛围下,将所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体与过 渡金属盐加入有机溶剂中,在25~120°C的反应条件下反应0. 5~4小时;随后在0. 1~ 50atm的氢气氛围中搅拌反应0. 1~3小时制备得到手性螺环膦-氮-硫三齿配体与过渡 金属盐形成的配合物。
[0020] 作为更进一步的优先方案,所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体与过渡金属盐的 摩尔比为I : 1~2 : 1,以1.5 : 1~2 : 1为最佳。
[0021] 作为更优先方案,所述过渡金属盐为铱的金属盐。所述的铱金属盐为[Ir(COD) Cl]2 (C0D =环辛二烯)、[Ir (COD)2]BF4、[Ir (COD)2]PF6、[Ir (COD)2] SbF6或[Ir(COD) 2] OTf。
[0022] 作为更进一步优先方案,所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋 喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或其中几种的混 合溶剂。
[0023] 作为进一步优先方案,向制备所得到的配合物溶液中加入羰基化合物和碱,在 0. 1~IOOatm的氢气氛围和0~80°C条件下进行氢化反应;所述的羰基化合物与所述配 合物的摩尔比为100 : 1~500000 : 1。底物浓度为0.001~10. 0M,碱浓度为0.005M~ 1. 0M;所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇 钾、叔丁醇锂、三乙胺、三丁胺或N-甲基吗啉。
[0024] 作为进一步优化方案,所述的手性螺环膦-氮-硫三齿配体选自如下化合物或所 述化合物的对映体、消旋体或其催化可接受的盐:
[0025]
[0026]
[0027] 本发明提供的手性螺环膦-氮-硫三齿配体,主要结构特征是具有手性螺二氢茚 骨架和具有硫醚基团,可作为手性配体用于铱催化的羰基化合物的不对称催化氢化反应 中,即在铱催化包括芳基烷基酮、烯酮、酮酸酯、酮酰胺在内的羰基化合物的不对称 氢化反应中取得了很高的收率(> 90% )和对映选择性(高达99. 9% ee)。反应的活性也 非常高,转化数可高达35万。与现有技术相比,本发明具有如下显著的效果:
[0028] 1)本发明提供的手性螺环膦-氮-硫三齿配体与过渡金属盐形成配合物后用于 酮酸酯等羰基化合物的不对称氢化反应具有高催化活性和对映选择性,特别是在β -烷 基-β -酮酸酯的不对称氢化中给出了迄今最高的转化数。
[0029] 2)本发明提供的手性螺环膦-氮-硫三齿配体的制备方法简单,特别适用于羰基 化合物的不对称催化氢化,反应条件温和,效率高、适于规模化生产,具有实用价值。
【具体实施方式】
[0030] 下面结合实施例对本发明作进一步详细、完整的说明,列出的实施将有助于理解 本发明,但不能限制本发明的内容。
[0031] 实施例1 :
[0032] (R)-N_ (2_ (苯硫基)乙基)_7_二-(3, 5_二叔丁基苯基)勝基_7氛基_1, P -螺二氢茚(Ia)的合成
[0033]
[0034] 在氣气氛围中,称取(R) _7 '-二-(3, 5_二叔丁基苯基)勝基_7 '-氛基_1, 1' -螺二氢萌(193mg,0. 3mmol),吡啶(119mg,I. 5mmol)以及 2mL 二氯甲烧于 15mL 干燥 的Schlenk管中。室温搅拌使固体溶解后,在冰水浴冷却下,向体系中滴加苯硫基乙酰氯 (84mg,0. 45mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)。滴毕,室温搅拌2小时后,TLC检测反应完全(石 油醚:乙酸乙酯=10 : 1)。有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,静置。抽滤除去
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