一种(异)抗坏血酸酯类衍生物的绿色生产工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体讲是属于一种（异）抗坏血酸酯类衍生物的 绿色生产工艺。
【背景技术】
[0002] (异）抗坏血酸酯类衍生物，如L-抗坏血酸脂肪酸酯和D-异抗坏血酸脂肪酸酯系 列等，是一大类以可再生资源为原料的可降解的绿色脂溶性抗氧化剂和表面活性剂，在食 品、医药和精细化工中应用非常广泛。
[0003] 许多抗坏血酸酯类衍生物同时也是重要的药用辅料，其中有些，如L-抗坏血酸布 洛芬酯、L-抗坏血酸双氯芬酸酯和L-抗坏血酸吲哚美辛酯，本身就可作为原料药使用。因 此，研宄和改进（异）抗坏血酸酯类衍生物的生产工艺，实现这些表面活性剂的绿色化，环 境友好化生产，具有非常重要的意义。
[0004] 关于（异）抗坏血酸酯类衍生物的合成，传统的化学合成工艺有酰氯法、浓硫酸催 化法、碱催化法等，这几种工艺在回收产品时都需要用饱和食盐水将产品洗至中性，因此会 产生大量的高COD高含盐废水，不仅会对设备造成腐蚀，而且对环境造成极其严重的污染。
[0005] 传统的化学工业给环境带来的污染已十分严重，给环境造成危害，并威胁着人类 的生存。20世纪90年代，有识之士提出了绿色化学的号召，并立即得到了全世界的积极响 应。绿色化学的核心就是要利用化学原理从源头消除污染。即利用化学的技术和方法，减 少对环境有害的原辅料的应用，并尽可能实现零排放。本发明提供了这样一种绿色合成工 -H- 〇
【发明内容】
[0006] 本专利涉及一种环境友好的，以非水相酶促有机合成结合溶剂结晶法分离纯化的 方式进行的，相对廉价的，高产率的，普遍适用的（异）抗坏血酸酯类衍生物的绿色生产工 艺。更为独特的是，它涉及一种经过改进的工艺，这种工艺以有机酸低碳醇酯替代有机酸， 经固定化脂肪酶催化下的酯交换而不是酯化，得到（异）抗坏血酸酯类衍生物，从而避免了 反应过程中水的生成。然后充分利用反应混合物体系在特定结晶溶剂中的不同温度下的溶 解度差异，通过溶解、过滤、结晶、过滤等系列操作，使反应产物与反应混合物体系中其他组 分加以分离，避免了水洗步骤和分离纯化工艺废水的产生，为产品的分离纯化和反应混合 物体系中其他各组分的循环回用提供了简便易行的解决方案。按照本专利进行操作，与此 前的传统方法相比，能够以经济可行的方法分离纯化，并能够使反应混合物体系中的其他 各组分全部循环回用，彻底根除了（异）抗坏血酸酯类衍生物生产过程中的废水产生，实现 了（异）抗坏血酸酯类衍生物生产的环境友好化，并显著改善产率及产品的纯度。以上这 些改进对于（异）抗坏血酸酯类衍生物生产的绿色、可持续与环境友好化而言是至关重要 的。
[0007] 具体来说，首先，我们发现，有机酸低碳醇酯与多元醇（L-抗坏血酸或D-异抗坏血 酸中的一种）进行酶促转酯化过程中所产生的低碳醇，在连续脱除的条件下，不会造成脂 肪酶的失活，且可保证反应能够达到满意的转化率。也就是说，"脂肪酶催化的有机酸低碳 醇酯转酯化"可以达到跟"脂肪酶催化的有机酸酯化"等同的产物合成效果。由此奠定了酶 催化的、无水生成的以有机酸低碳醇酯为原料生产（异）抗坏血酸酯类衍生物的绿色生产 工艺的基础。
[0008] 其次，我们发现，反应体系在滤除固定化脂肪酶及其它固体，蒸馏脱除反应溶剂 后，会形成一个由单有机酸多元醇酯、多元醇和有机酸低碳醇酯组成的三组分体系固溶 体。在将固溶体的量的0. 5~10倍（w/w)的同种类的有机酸低碳醇酯，作为溶剂，在45~ 100°C，最好是50~80°C，的温度下添加后，可将该固溶体转化为流体，使其得以被输送和 过滤。用作溶剂的有机酸低碳醇酯可循环回用。
[0009] 再次，我们发现，单有机酸多元醇酯在特定结晶溶剂中的溶解度随温度的变化相 当大，相比之下，多元醇和有机酸低碳醇酯在同一结晶溶剂中的溶解度随温度的变化则不 大，多元醇一直很低，有机酸低碳醇酯则一直较高，通过冷洗、热溶、热滤、冷结晶等系列单 元操作，可以有效地将多元醇和有机酸低碳醇酯从反应产物单有机酸多元醇酯中彻底除 去，得到纯度极高的反应产物，同时可以将分离出的剩余反应原料，在脱除结晶溶剂后，循 环回用。由此奠定了分离纯化全过程免除水洗步骤的以有机酸低碳醇酯为原料生产（异） 抗坏血酸酯类衍生物的绿色生产工艺的基础。
[0010] 我们发现，该工艺对于单有机酸多元醇酯的生产具有普遍适用性，适用于以具有 如式（I)所示结构特征的化合物，可以是其中的一种，也可以是几种的混合物，为原料，生 产各种单有机酸多元醇酯：
[0011]
[0012] R1 = CnH2n+1，η = 1-4
[0013] R2= C7-C21的脂肪烃链，直链的或支链的，饱和的或不饱和的，或具有
[0014] 下列母环结构特征的基团，其对映体、外消旋混合物或非对映异构体
[0015]
[0016] 适用的多元醇可以是L-抗坏血酸，也可以是D-异抗坏血酸。适用的反应溶剂可 以是叔丁醇，也可以是叔戊醇、丙酮或其中的几种的混合物。适用的结晶溶剂可以是乙酸乙 酯，也可以是乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚或其中的几种的混合物。酯交换应 当在温度为30~100°C，压力为0. 0001~3. 5MPa的条件下进行，酯交换反应体系的组成应 当为有机酸低碳醇酯：多元醇=1:0. 5~50 (摩尔比），固定化脂肪酶的添加量应当为有机 酸低碳醇酯的投料量的〇. 1~15% (w/w)，反应溶剂的用量应当为2-10L/kg有机酸低碳醇 酯。反应溶剂的蒸馏回收应当在温度为30~80 °C，压力为0.0 OOlMPa~常压的条件下进 行。向固溶体中加入有机酸低碳醇酯的量应当为固溶体的量的〇. 5~10倍（w/w)。有机酸 低碳醇酯的添加以及随后的过滤应当在45~KKTC，最好是50~80°C，的温度下进行。用 冷的结晶溶剂洗涤所述的滤饼时加入的冷结晶溶剂的量应当为所述滤饼的量的5~20倍 (w/v)。洗涤应当在0~KTC，最好是4~8°C，的温度下进行。用热的结晶溶剂溶解所述 的单有机酸多元醇酯粗品时加入的热结晶溶剂的量应当为所述单有机酸多元醇酯粗品的 量的5~20倍（w/v)。溶解以及随后的过滤应当在30~100°C，最好是50~80°C，的温度 下进行。向所述的溶液中添加结晶溶剂时加入的结晶溶剂的量应当为所述溶液的量的〇~ 5倍（v/v)。结晶以及随后的过滤、洗涤应当在0~10°C，最好是4~8°C，的温度下进行。 干燥应当在温度为30~80°C，压力为0.0 OOlMPa~常压的条件下进行。
[0017] 本发明中所提及的所有重要参数全部最优化后原料的转化率和产品的得率均可 达到90%以上。产品的纯度可提高至99% (色谱纯度）以上。
[0018] 本发明中所使用的溶剂回收技术基本沿用传统方法。
【具体实施方式】
[0019] 下面的实例将具体说明本发明的操作方法，但不能作为对本发明的限定。
[0020] 实施例1，L-抗坏血酸硬脂酸酯的制备
[0021] 取250mL三口圆底烧瓶，加入29.8g(0.1mol)硬脂酸甲酯，17.6g L-抗坏血酸， 1. 49g固定化脂肪酶，150mL叔丁醇，搅拌，水浴加热，在55°C，0. 06MPa下反应12hrs。反应 结束后，将反应混合物滤除仍未溶解在反应液中的L-抗坏血酸固体和固定化脂肪酶，然后 倾入一 250ml的圆底烧瓶中，置旋转蒸发仪上65°C，0.0 OlMPa下旋蒸回收叔丁醇至回收瓶 中不再有溶剂滴下，然后再继续旋蒸2hrs，得到一固态混合物。向该固态混合物中加入30g 硬脂酸甲酯，置65°C水浴上搅拌、加热，固态混合物与硬脂酸甲酯液体混合后形成一种浆状 物，趁热对该浆状物进行抽滤，得到13. 3g滤饼。滤液作为反应底物或化解固态混合物的溶 剂循环回用，滤饼做进一步的分离提纯。
[0022] 将滤饼置冰箱中放冷，然后用140ml温度为4°C的冷乙酸乙酯分数次洗涤滤饼，得 到L-抗坏血酸硬脂酸酯粗产品。将此粗产品溶于70ml温度为55°C的热乙酸乙酯中，并趁 热过滤，滤除不溶性杂质，得到澄清透明的无色滤液。不溶性杂质主要由L-抗坏血酸构成， 与洗涤液合并，一道回收、脱除乙酸乙酯，然后作为反应原料循环回用。滤液做下一步的结 晶。