萘啶酮衍生物及其在治疗、改善或预防病毒疾病中的用图
【专利说明】萘啶酮衍生物及其在治疗、改善或预防病毒疾病中的用途 发明领域
[0001] 本发明涉及具有通式（V)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶 型物、挛药（codrug)、共晶（cocrystal)、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体 或者其混合物形式的，
[0002]
[0003] 其可用于治疗、改善或预防病毒疾病。此外，还公开了特定的组合疗法。
[0004] 发明背景
[0005] 最近一些年，流感病毒对全球的公共健康所造成的严重威胁已经凸显在以下方 面：首先，高致病性甲型禽流感病毒H5N1病毒株向人类的持续水平（ongoinglevel)传播 (在被感染的人中死亡率为 63%，http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/ en/);第二，在2009年出乎预料地出现了新的大流行流感病毒株A/H1N1，其已经迅速扩散 到全世界（http://www.who.int/csr/disease/swineflu/en/)。虽然该新病毒株具有高度 接触传染性，但目前通常仅导致轻度疾患，这种病毒将来的演变是不可预期的。在一种严重 得多但是高度可能的情形中，H5N1和相关高致病性禽流感病毒可能获得突变，使得其在人 之间更容易地传播或者新的A/H1N1可能变得毒力更强，且仅单点突变将足以赋予其对奥 司他韦（oseltamivir)的抗药性（Neumann等人，Nature, 2009(18 ;459(7249)931_939)); 正如许多季节性H1N1病毒株最近已经显不的那样（Dharan等，TheJournalofthe AmericanMedicalAssociation, 2009Mar11 ;301(10)，1034-1041 ;Moscona等人，TheNew EnglandJournalofMedicine, 2009(Mar5 ;360(10)pp953-956))。在这种情况下，生产 和部署疫苗的延迟（在相对有利的A/H1N1例子中为~6个月，但对于H5N1这个问题仍未 解决）可能在人生命和社会混乱中导致灾难性代价。
[0006] 人们普遍认为，为了桥接在新疫苗成为可用之前的时期以及为了治疗严重病例、 以及为了对抗病毒耐药性的问题，需要有抗流感药物的更广泛的选择。因此，新抗流感药物 的开发已再次成为高优先级，而在神经氨酸酶抑制剂成为可用时这已被主要药物公司大量 放弃。
[0007] 用于开发抗病毒药物的一个极佳起始点是重要病毒蛋白的结构数据。因此，对 例如流感病毒表面抗原神经氨酸酶的晶体结构确定（VonItzstein，M.等人，（1993)， Nature，363,第418-423页）直接导致开发具有抗病毒活性的神经氨酸酶抑制剂，它们阻 止病毒从细胞中释放，但是不阻止病毒产生本身。这些神经氨酸酶抑制剂及其衍生物随后 被研发成抗流感药物扎那米韦（Glaxo)和奥司他韦（Roche)，它们目前已被很多国家作为 防御可能大流行的第一道防线而储备。但是，这些药物仅仅缩短临床疾病的持续时间。可 选地，另一类批准的抗流感药物一一金刚烷类（如金刚烷胺和金刚烷乙胺）靶向位于病毒 膜中的病毒M2离子通道蛋白，干扰细胞内病毒颗粒的脱壳。但是，它们由于其副作用和耐 药性病毒突变体的快速产生而未被广泛应用（Magden，J.等人，（2005)，Appl.Microbiol. Biotechnol.，66,第612-621页）。此外，更不特异的病毒药物如利巴韦林已显示可用于治 疗流感和其他病毒感染（Eriksson,B?等人，（1977)，Antimicrob.AgentsChemother.，11， 第946-951页）。但是，可能是由于严重的副作用，利巴韦林仅在少数国家中获得批准 (Furuta等人，ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEM0THERAPY，2005,第 981-986 页）。显然， 需要新抗病毒化合物，优选针对不同靶点的化合物。
[0008] 流感病毒以及索戈托病毒属（Thogotovirus)和Isavirus属于正粘病毒 科（Orthomyxoviridae)，其与布尼亚病毒科（Bunyaviridae)(尤其包括汉坦病毒属 (Hantavirus)、内罗病毒属（Nairovirus)、正布尼亚病毒属（Orthobunyavirus)和白蛉病 毒属（Phlebovirus))是负链RNA病毒。它们的基因组是分段的，且进入包括RNA依赖性 RNA聚合酶的核糖核蛋白颗粒中，所述RNA依赖性RNA聚合酶⑴将最初的单链反义病毒体 RNA(vRNA)拷贝至病毒mRNA(即转录）以及（ii)复制vRNA。该酶（一种由亚基PA、PB1和PB2 组成的三聚复合体）对于病毒的生命周期而言是关键的，因为其负责病毒RNA的复制和转 录。在先前工作中，已鉴定聚合酶的两个关键结构域即PB2亚基中的mRNA帽-结合结构域 (Guilligay等人，NatureStructural&MolecularBiology2008 ;May;15(5):500_506) 和PA亚基中的内切核酸酶-活性位点（Dias等人，Nature2009,458,914-918)的原子结 构，并且表征了它们的分子结构。这两个位点对于用于启动mRNA转录的独特"帽-攫取 (cap-snatching) "模式而言是关键的，被流感病毒和这一属的某些其他病毒用于产生病毒 mRNA。5'帽是修饰的鸟嘌呤核苷酸，其已被加入至信使RNA的5'端。5'帽（也称为RNA 帽或RNAm7G帽）由通过5' -5' -三磷酸键连接至第一转录的核苷酸的末端7-甲基鸟苷 残基组成。病毒聚合酶与细胞mRNA分子的5'RNA帽结合并将RNA帽连同10-15个核苷 酸的一段序列（stretch) -起断裂。加帽的RNA片段然后充当用于合成病毒mRNA的引物 (Plotch,S.J?等人，（1981)，Cell, 23,第 847-858 页；Kukkonen，S.K?等人（2005)，Arch. Virol.，150，第 533-556 页；Leahy,M.B?等人，（2005)，J.Virol.，71，第 8347-8351 页； Noah,D.L?等人，（2005)，Adv.VirusRes.，65,第 121-145 页）。
[0009] 聚合酶复合体看似为适当的抗病毒药物靶点，因为其对于合成病毒mRNA和病毒 复制是至关重要的，并且含有数个功能活性位点，其与在宿主细胞蛋白中发现的功能活 性位点可能显著不同（Magden，J?等人，（2005)，Appl.Microbiol.Biotechnol.，66，第 612-621页）。因此，例如，已尝试通过与PB1内PA-结合结构域类似的25-氨基酸肽干 扰聚合酶亚基的装配（Ghanem，A.等人，（2007)，J.Virol.，81，第7801-7804页）。此外， 已经靶向聚合酶的内切核酸酶活性并且一系列4-取代的2, 4-二氧代丁酸化合物已被 鉴定为流感病毒中这种活性的选择性抑制剂（Tomassini，J.等人，（1994)，Antimicrob. AgentsChemother.，38，第 2827-2837 页）。此外，flutimide，一种在真菌物种Delitschia confertaspora的提取物中鉴定到的取代的2, 6-二酮哌嘆，已显示抑制流感病毒的内切 核酸酶（Tomassini，J?等人，（1996)，Antimicrob.AgentsChemother. ,40，第 1189-1193 页）。此外，已尝试通过核苷类似物如2'-脱氧_2'_氟鸟苷干扰病毒转录（Tisdale，M.等 人，（1995)，Antimicrob.AgentsChemother.，39，第 2454-2458 页）〇
[0010] 在W0 2011/041143的实施例1中，公开了作为合成中间体的4-氧 代-1_{[4-(1H-吡唑并-1-基）苯基]甲基}-1，4_二氢-1，5-萘啶-3-甲酸乙酯。
[0011] ScottD.Kuduk等人,Bioorganic&MedicinalChemistry Letters, 20(2010)2533 - 2537描述了某些杂环稠合的吡啶酮羧酸乂正别构调节剂。
[0012] 本发明的目的是为了鉴定有效对抗病毒疾病并且具有改善的药理学性质的另外 的化合物。
[0013] 发明概述
[0014] 因此，在第一实施方案中，本发明提供具有通式（V)的化合物。
[0015]
[0016] 应理解，除非另有提及，否则在本说明书中术语"具有通式（V)的化合物"包括其 药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、挛药、共晶、互变异构体、外消旋物、对映体、 或非对映体或其混合物。
[0017] 本发明的其他实施方案涉及包含具有通式（V)的化合物和任选的一种或多种药 学上可接受的赋形剂和/或载体的药物组合物。
[0018] 具有通式（V)的化合物可用于治疗、改善或预防病毒疾病。
[0019] 发明详述
[0020] 在下文详细描述本发明之前，应理解本发明并不限于本文所述的具体方法、方案 和试剂，因为这些可以变化。还应理解，本文所用的术语仅用于描述具体的实施方案，而不 意在限制本发明的范围，本发明的范围将仅由所附权利要求所限定。除非另外定义，否则本 文所使用的所有技术和科学术语与本领域普通技术人员通常所理解的含义相同。
[0021]优选地，本文所用的术语如"Amultilingualglossaryofbiotechnological terms:(IUPACRecommendations) ,Leuenberger,H.G.ff,Nagel,B.和K61bl,H?编辑 (1995),HelveticaChimicaActa,CH-4010Basel,Switzerland中所述进行定义。
[0022]在本说明书及下面权利要求的通篇中，除非上下文另有要求，否则词语"包含"及 其变化形式例如"包括"和"含有"应理解为表示包含所述整体或步骤或者整体或步骤的组， 但是不排除任何其它的整体或步骤或者整体或步骤的组。在下列段落中，详细定义本发明 的不同方面。除非清楚地相反指出，否则如此定义的每个方面可与任何其他一个或多个方 面组合。特别地，被指示为优选或有利的任何特征可与被指示为优选或有利的任何其他一 个或多个特征组合。
[0023] 在本说明书文本通篇中引用了一些文件。本文上文或下文中所引用的每个文件 (包括所有专利、专利申请、科学出版物、制造商说明、说明书等）都以其全部内容引入本文 作为参考。本文中的任何内容均不应理解为承认由于在先发明从而本发明不早于这类公开 内容。
[0024] 定义
[0025] 术语"烷基"是指饱和直链或支链碳链。
[0026] 术语"环烷基"表示环状形式的"烷基"。术语"环烷基"也意指包括其二环、三环 和多环形式。除非另有指明，否则环烷基可具有3至12个碳原子。
[0027] "Hal" 或"卤素"表示F、Cl、fo和I。
[0028] "3-至7-元碳环或杂环"是指三、四、五、六或七元环，其中环中的零个、一个或多 个碳原子被1或2 (对于三元环）、1、2或3 (对于四元环）、1、2、3或4个（对于五元环）或 1、2、3、4或5个（对于六元环）以及1、2、3、4、5或6个（对于七元环）相同或不同的杂原 子替换，其中杂原子选自〇、N和S。
[0029] 术语"芳基"优选地是指含有6个碳原子的芳族单环、含有10个碳原子的芳族双 环系统或含有14个碳原子的芳族三环系统。实例为苯基、萘基或蒽基，优选为苯基。
[0030] 术语"杂芳基"优选地是指五或六-元芳族环，其中环中的一个或多个碳原子已被 1、2、3或4个（对于五元环）或1、2、3、4或5个（对于六元环）相同或不同杂原子替换，其 中杂原子选自〇、N和S。杂芳基的实例包括吡咯、吡咯烷、氧杂环戊烷、呋喃、咪唑烷、咪唑、 吡唑、脞烷、K恶挫、噻唑、哌啶、吡啶、吗啉、哌嗪和二氧戊环。
[0031] 术语"含有5-20个碳原子和任选的1-4个选自0、N和S的杂原子并且含有至少一 个环的烃基"指具有5-20个碳原子和任选的1-4个选自0、N和S的杂原子的任意基团，只 要该基团含有至少一个环。该术语还包括其二环、三环和多环形式。如果存在多于一个的 环，则它们可以是彼此分开的或捏合的。所述的环可以是碳环或杂环，并且可以是饱和的、 不饱和的或芳族的。碳原子和杂原子可以均存在于所述的一个或多个环中，或者碳原子和 /或杂原子中的一些可以存在于环外，例如，存在于连接体基团（例如-(CH2)P-，其中p= 1-6)中。这些基团的实例包括-(任选取代的C3_7环烷基）、-(任选取代的芳基），其中 所述的芳基可以是例如苯基、-(任选取代的联苯基）、金刚烷基、_(C3_7环烷基）_芳基，以 及具有连接体的相应化合物。
[0032] 如果化合物或基团被称为是"任选取代的"，则它在每种情况下可以包括一个或多 个所指示的取代基，其中所述取代基可以相同或不同。
[0033] 术语"药学上可接受的盐"是指本发明化合物的盐。适合的药学上可接受的盐 包括可例如通过将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸溶液混合而形成的酸加成 盐，所述酸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷 酸。此外，在化合物携带酸性部分时，其适合的药学上可接受的盐可包括碱金属盐（例如 钠或钾盐）；碱土金属盐（例如钙或镁盐）；以及与适合的有机配体形成的盐（例如使用 抗衡阴离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、烷基磺酸根和芳基磺酸 根形成的铵、季铵和胺阳离子）。药学上可接受的盐的说明性实例包括但不限于乙酸盐、 己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、 酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、依地酸钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐 (camsylate)、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、二盐 酸盐、十二烷基硫酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐（estolate)、乙磺酸盐、乙烷磺酸 盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐（gluceptate)、葡庚糖酸盐（glucoheptonate)、葡萄糖 酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、glycolylarsanilate、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己基间苯二 酷盐（hexylresorcinate)、海巴明（hydrabamine)盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-轻 基-乙磺酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、isothionate、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、月桂基 硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、粘 酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸 盐（双羟萘酸盐）、棕榈酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐/二磷 酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙 酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、氯茶碱盐（teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物 (triethiodide)、^--烧酸盐、戊酸盐等（参见例如，S.M.Berge等人，〃Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.，66,第 1-19页（1977))。
[0034] 当本发明的化合物以结晶形式提供时，结构可含有溶剂分子。溶剂通常为药学上 可接受的溶剂并且尤其包括水（水合物）或有机溶剂。可能的溶剂化物的实例包括乙醇合 物和异丙醇合物。
[0035] 术语"挛药"指通过共价化学键键合的两种或更多种治疗化合物。详细的定义可见 于例如N.Das等人