作为激酶抑制剂的经取代三环苯并咪唑的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及经取代的三环苯并咪唑及其可药用盐。本发明还涉及包含此类化 合物的药物组合物，其中所述药物组合物可特别地用于治疗CDK8相关疾病，例如癌症 (例如，结肠直肠癌、黑素瘤、肺癌以及其他实体瘤和血液系统恶性肿瘤（hematological malignancy))、自身免疫病和炎性疾病。
【背景技术】
[0002] 蛋白激酶是专用于将磷酸基团从ATP转移到底物蛋白质的酶。靶蛋白质的磷酸化 导致其活性的功能性改变，并且还可修饰与其他蛋白质的缔合、运输和亚细胞定位。据估 计，全部蛋白质中有高达30%可被激酶修饰。因此，激酶是大多数细胞途径（尤其是参与信 号转导的那些）的关键调节因子。磷酸化是在生物分子水平上的信息传输方式。存在位于 细胞膜中的受体蛋白激酶和位于细胞质中的非受体蛋白激酶。
[0003] 细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶（CDK)是需要针对其活性的细胞周期蛋白的非 受体激酶。CDK包含Ser/Thr激酶家族，其分为两类，包括调节细胞周期进程的细胞周期 CDK 以及有助于转录调节的转录 CDK「Malumbres 等，Nat Rev Cancer9 :153_166, (2009)； Sausville, Trends Mol Med8 ：S32~S37, (2002)]。第一类涵盖细胞周期机制（machinery) 的核心组分，包括细胞周期蛋白D依赖性激酶4和6,以及细胞周期蛋白E-CDK2复合物，其 使成视网膜细胞瘤蛋白Rb连续磷酸化以促进G1/S转换。需要细胞周期蛋白A依赖性激酶 2和1来调节S期进程，而细胞周期蛋白B-CDK1复合物控制G2/M转换并参与有丝分裂进程 「Pines，Semin Cancer Biol5 :305_313，（1994)]。细胞周期 CDK 的功能激活部分地取决 于异二聚体细胞周期蛋白-⑶K复合物的形成，其可通过与内源性Cip/Kip或INK4抑制剂 缔合来调节「Sherr等，Genes Dev13 :1501_1512，（1999) ]。Q)K还可通过磷酸化来调控， 包括由CDK激活激酶（CAK，细胞周期蛋白H/CDK7/MAT1)所指导的阳性事件和阴性磷酸化事 件「Morgan，Nature374 :131-134, (1995)] 〇
[0004] 转录⑶K(包括细胞周期蛋白H-⑶K7、细胞周期蛋白c-⑶K8和细胞周期蛋白 T-⑶K9(P-TEFb))通过使RNA聚合物II的羧基端结构域（CTD)磷酸化来促进新生RNA 转录物的起始和延伸。CDK8是在所有真核生物中充当转录辅激活因子的中介体复合物 (Mediator complex)的一部分。此外，描述了该复合物的两种其他激酶组分⑶K11和 CDK19 (其在结构上类似于 CDK8) [Drogat 等?Cell Reports2 :1_9,（2012) ]。CDK8 充当癌 蛋白，尤其是在结肠直肠癌中，其中其调节联蛋白（0-catenin)的活性，并且有相当大 的兴趣来开发特异性地靶向CDK8激酶活性的药物[Firestein等，Nature 7212 :547-551， (2008)]〇
[0005] ⑶K8位于Chr. 13区域，已知其在40 %至60 %的结肠直肠癌中经历染色体增多 (chromosomal gain)。此外，通过免疫组织化学在70%肿瘤中检测到高⑶K8表达[Adler 等，Cancer Res. 72 :2129-2139,（2008)]。表达升高的CDK8水平的结肠直肠癌细胞高度依 赖于其表达以用于增殖[Firestein等，Nature7212 :547-551，（2008)]。需要CDK8来促进 迅速的肿瘤生长以及使CRC肿瘤保持在未分化状态。CDK8的表达在免疫缺陷动物中诱导 病灶形成（focus formation)、不依赖于销定的集落生长（anchorage-independent colony growth)和肿瘤形成[Adler 等，Cancer Res. 72:2129-2139，（2008)]〇
[0006] 在对组蛋白变体macroH2A(mH2A)丢失的响应中，CDK8水平也升高[Kapoor等， Nature 468(7327) : 1105-1109,（2011)]。组蛋白同工型mH2A的丢失有利于黑素瘤细胞的 恶性表型。促进mH2A功能的肿瘤至少部分地由⑶K8的上调所介导。⑶K8的敲低能够抑制 由体外和体内mH2A丢失所诱导的黑素瘤细胞增殖的增强。
[0007] ⑶K8还参与响应于化疗的衰老细胞分泌活性。⑶K8和⑶K19的选择性抑制阻遏了 响应于化疗治疗所释放的且刺激肿瘤生长的某些细胞因子和生长因子的表达[Porter等， PNAS (34) 109 :13799-13804,（2012)]。CDK8在基于用外源因子和内源因子（例如LPS和其 他TLR激动剂）刺激的促炎性细胞因子（例如，TNFa和IL6)表达中的作用迄今为止尚未 在我们所知的文献中报道。因此，可认为CDK8是在自身免疫病和炎性疾病治疗中的新的新 兴靶标。
[0008] 由于途径中KRAS和BRAF下游中的激活突变，⑶K8激酶的抑制还是用于靶向结肠 直肠癌的有吸引力的策略，包括针对抗EGFR治疗的这些抗性[Dormer等，Nat Struct Mol Biol. 17 ：194-201, (2010)]〇
[0009] 相反，在所培养的"正常"后生动物细胞中⑶K8缺乏并未影响细胞生存力 [Westerling等，Nature.382 :638-42(1996)]。因此，认为CDK8抑制剂是有希望的用于癌 症的药剂。
[0010] ⑶K8的高表达显著地提高了结肠癌特异性死亡率[Firestein等，Int J Cancer 126(12) :2863-2873,（2010)]并降低了患有乳腺癌和卵巢癌的患者中的无复发存活的持 续时间[Porter 等，PNAS(34) 109:13799-13804,（2012)]〇
[0011] 大多数小分子抑制剂通过与ATP结合位点结合来阻断激酶，所述ATP结合位点是 高度保守的，尤其是在CDK家族中。然而，大多数已知的CDK抑制剂是非选择性的并表现出 不期望的副作用。因此，当治疗例如癌症、自身免疫病和炎性疾病时，选择性地靶向转录激 酶⑶K8的小分子是理想的。
[0012] 发明目的和内容
[0013] 本发明人尤其令人惊讶地发现如本文中所定义的式（I)的化合物表现出对CDK8 的选择性抑制活性。
[0014] 在第一方面，本发明涉及式（I)的化合物或其可药用盐
[0015]
[0016] 其中
[0017]X\X2和X3各自独立地选自H'FAUinK-OT^-NCT2) (T3)、-NHC( = 0)T4、硝基、 氰基、环丙基和-Ci_3烷基，前提是选自Xi、X2和X3的至少两个取代基不为H;
[0018]Z1和Z2在其所连接的碳原子上一起形成氧代基（oxogroup);或者Z1和Z2各自 独立地选自H、-(V6烷基、-0T1和-N(T2) (T3);
[0019]Z3和Z4在其所连接的碳原子上一起形成氧代基；或者Z3和Z4各自独立地选自 H、-(^_6烷基、-0T1 和-N(T2) (T3);
[0020]Z5和Z6在其所连接的碳原子上一起形成氧代基；或者Z5和Z6各自独立地选自 H、-(^_6烷基、-0T1 和-N(T2) (T3);
[0021] X4不存在，或者选自-NR4_、-N(R4) (CH2)-、-C( = 0)NH-和-C( = 0)-;
[0022] R4选自H和-C^烷基；
[0023]Y1选自H、-C:_6烷基和4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环，前提是，如果X4 是-NR4-或-C( = 0)NH-，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述-Ci_6烷基任选地被独立 地选自-0T1、-ST1、-N(T2) (T3)和5至6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代，并且其 中所述4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-C( = 0) KT^-NCT2) (T3)、-C( = 0)N(T2) (T3)、-C( =C^OT^-ST1 和-Cm烷基的一个或更多个取 代基所取代，其中所述_Ci_3烷基任选地被独立地选自-0T1和-N(T2) (T3)的一个或更多个取 代基所取代；
[0024] T1、T2和T 3各自独立地选自H和-C ^烷基，所述-C ^烷基任选地被独立地选 自-N(T5) (T6)、-0T7、-ST7、硝基、氰基、-C( = 0)0T7、-C( = 0)N(T5) (T6)、-0C( = 0)N(T5) (T6)、-S( = 0)2T7、-S( = 0)20T8和-S( = 0) 2N(T5) (T6)的一个或更多个取代基所取代；
[0025] T4是-C卜6烷基，所述-C卜6烷基任选地被独立地选自-N(T 5) (T6)、-〇T7、-ST7、硝基、 氰基、-C( = 0)0T7、-C( = 0)N(T5) (T6)、-0C( = 0)N(T5) (T6)、-S( = 0)2T8、-S( = 0)20T7 和-S(= 0)2N(T5) (T6)的一个或更多个取代基所取代；
[0026]T5、T6和T7各自独立地选自H和-Ch烷基，所述-Ch烷基任选地被独立地选自氨 基、羟基、巯基、硝基和氰基的一个或更多个取代基所取代；并且
[0027]T8选自-CH烷基，所述-Ch烷基任选地被独立地选自氨基、羟基、巯基、硝基和氰 基的一个或更多个取代基所取代。
[0028] 在一个特别优选的实施方案中，Y1是4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环，前 提是，如果X4是-NR4-或_C( = 0)NH_，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述4至7兀 饱和或不饱和芳族碳环或杂环任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-C( = 0)H、-0T1、-N(T2) (T3)、-C( = 0)N(T2) (T3)、-C( = (^OTVST1和-C卜3烷基的一个或更多个取代基所取代，其 中所述-Ci_3烷基任选地被独立地选自-0T1和-N(T2) (T3)的一个或更多个取代基所取代。
[0029] 在再一个特别优选的实施方案中，X4不存在或者选自-NR4-和_N(R4) (CH2)-并且 Y1是4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环，前提是，如果X4是-NR4_，则在所述杂环上的 连接点是碳，其中所述4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环任选地被独立地选自F、C1、 Br、I、-C( = 0)H、-0T1、-N(T2) (T3)、-C( = 0)N(T2) (T3)、-C( = 0) 0T1、-ST1 和-C卜3烷基的 一个或更多个取代基所取代，其中所述_Ci_3烷基任选地被独立地选自-0T1和-N(T2) (T3)的 一个或更多个取代基所取代。
[0030] 在另一个特别优选的实施方案中，所述4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环选 自氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、环戊基、吡咯烷、四氢呋喃、硫杂环戊烷、吡唑烷、 环己基、哌啶、四氢吡喃、硫杂环己烷（thiane)、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡啶、苄基、氮杂环庚 烷、氧杂环庚烷和硫杂环庚烷（thiepane)，优选地选自氮杂环丁烷、吡咯烷、环己基、哌啶、 哌嗪、吗啉、四氢吡喃、硫代吗啉、吡啶、苄基和氮杂环庚烷。在一个特别优选的实施方案中， 所述4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环选自哌啶、吗啉和哌嗪，并且最优选为哌嗪。
[0031] 在另一个优选的实施方案中，所述5至6元饱和杂环选自吡咯烷、哌啶和哌嗪。
[0032] 在另一个优选的实施方案中，X1、X2和X 3各自独立地选自H、F、Cl、Br、 K-OT^-NCT2) (T3)、-NHC( = 0)T4、硝基、氰基、环丙基和-Ch烷基，前提是选自X\X2和X3 的至少两个取代基不为H，其中所述-Ci_3烷基是甲基或乙基，优选为甲基。可特别优选的 是，X1是甲基。
[0033] 在另一个优选的实施方案中，X\X2和X3各自独立地选自FXKBinK-OT^-NCT2) (T3)、-NHC( = 0)T4、硝基、氰基、环丙基和-Ch烷基。可进一步优选的是，所述-C 烷基是 甲基或乙基，更优选为甲基。
[0034]在另一个优选的实施方案中，X1 选自 H'F'CKBinK-OT^-NCT2) (T3)、_NHC( = 0) T4、硝基、氰基、环丙基和-Ci_3烷基，并且X2和X 3独立地选自F、Cl、Br、I和-Ci_3烷基。还 可优选的是X1选自FAKBinK-OT^-NCT2) (T3)、-NHC( = 0)T4、硝基、氰基、环丙基和-cv3 烷基，并且X2和X3独立地选自F、Cl、Br、I和甲基。在另一个优选的实施方案中，X 1是甲基 并且X2和X 3独立地选自F、C1、&和I。
[0035] 在另一个优选的实施方案中，X1、X2和X 3各自独立地选自F、Cl、Br和I。在一个 特别优选的实施方案中，X1、X 2和X 3各自为Br。
[0036] 在另一个优选的实施方案中，选自X\X2和X 3的至少两个取代基独立地选自F、C1、 和I。
[0037] 在另一个优选的实施方案中，Z1和Z2各自独立地选自烷基、-0T 1和_N(T2) (T3)。可优选的是，Z1和Z 2各自为H。
[0038] 在另一个优选的实施方案中，Z3和Z4各自独立地选自烷基、-0T 1和_N(T2) (T3)。可优选的是，Z3和Z 4各自为H。
[0039] 在另一个优选的实施方案中，Z5和Z6各自独立地选自烷基、-0T 1和_N(T2) (T3)。可优选的是，Z5和Z 6各自为H。
[0040] 在一个优选的实施方案中，X4不存在，或者选自-NR 4-和-N(R4) (CH2)-。
[0041]在另一个优选的实施方案中，X4是-NR 4_并且Y1选自H和-Ch烷基，其中所述-Ch 烷基任选地被独立地选自-0T1、-ST1、-N(T2) (T3)和5至6元饱和杂环的一个或更多个取代 基所取代。在该实施方案中，可特别优选的是，所述5至6元饱和杂环选自吡咯烷、哌嗪和 吗啉，其中连接点为氮。此外，可优选的是，所述-CV 6烷基是-Ci_3烷基。
[0042] 在另一个优选的实施方案中，X4不存在，并且Y 1是4至7元饱和杂环，其中所述4 至7元饱和杂环任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-C( = 0)H、-0T1、-N(T2) (T3)、-C( = 0) N(T2) (T3)、-C( = C^OT'-ST1和-C卜3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C卜3烷 基任选地被独立地选自-0T 1和-N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。在该实施方案 中，可特别优选的是，所述4至7元饱和杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉、硫 代吗啉和氮杂环庚烷，其中连接点为氮。在这一方面，哌嗪或哌啶可以是特别优选的。可进 一步优选的是，所述4至7元饱和杂环是5至6元饱和杂环，优选为6元饱和杂环，其优选 地选自哌啶和哌嗪。
[0043] 在另一个优选的实施方案中，X4不存在，并且Y1是6元饱和杂环，其中所述6元饱 和杂环任选地被独立地选自-0T1、-N(T2) (T3)和-Ci_3烷基的一个或更多个取代基所取代， 其中所述-Ci_3烷基任选地被_N(T2)(T3)所取代。在该实施方案中，可特别优选的是，所述 6元饱和杂环是哌嗪，其中连接点为氮。
[0044] 在另一个优选的实施方案中，X4不存在，并且Y1是6元饱和碳环或杂环，其中所述 6元饱和碳环或杂环任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-C( = (^KT^-NCT2) (T3)、-C(= 0)N(T2) (T3)、-C( = 0)0!\ -ST1和-C烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C 烷基任选地被独立地选自-0T1和-N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。在该实施方 案中，可特别优选的是，所述6元饱和杂环选自哌嗪和哌啶，其中连接点为碳。
[0045] 在另一个优选的实施方案中，X4是-NR4-并且Y1是4至6元饱和或不饱和芳族碳 环或杂环，其中所述4至6元饱和或不饱和芳族碳环或杂环任选地被独立地选自F、Cl、Br、 I、-C( = (^H'-OT^-NCT2) (T3)、-C( = 0)N(T2) (T3)、-C( =C^OT^-ST1 和-C卜3烷基的一个 或更多个取代基所取代，其中所述_Ci_3烷基任选地被独立地选自-0T1和-N(T2) (T3)的一个 或更多个取代基所取代。在该实施方案中，可特别优选的是，所述4至6元饱和或不饱和芳 族碳环或杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、环己基、哌啶、四氢吡喃、吡啶和苄基，其中连接点 为碳。
[0046] 在另一个优选的实施方案中，T1、!12和T3各自独立地选自H和-Cm烷基，所述-Cm 烷基任选地被独立地选自-N(T5) (T6)、-0T7、-ST7、硝基和氰基的一个或更多个取代基所取 代。
[0047]在另一个优选的实施方案中，T4是-C:_6烷基，所述-C:_6烷基任选地被独立地选 自_n(t5) (1^、_〇疒、_订7、硝基和氰基的一个或更多个取代基所取代。
[0048] 在另一个优选的实施方案中，T5、T6和T7各自独立地选自H和-Cm烷基，所述-Cm 烷基任选地被独立地选自氨基和羟基的一个或更多个取代基所取代。
[0049] 在另一个优选的实施方案中，T8选自-Ch烷基，所述-CH烷基任选地被独立地选 自氨基和羟基的一个或更多个取代基所取代。
[0050] 本发明的第一方面的实施方案（A)涉及式（I)的化合物或其可药用盐
[0052] 其中[0053]X\X2和X3各自独立地选自H'F'CUinK-OT^-NCT2) (T3)、-NHC( = 0)T4、硝基、
[0051] 氰基、环丙基和-Ci_3烷基，前提是选自X\X2和X3的至少两个取代基各自独立地选自F、C1、 和I;
[0054]Z1和Z2各自独立地选自H、-C^烷基、-0T1和-N(T2) (T3);
[0055]Z3和Z4在其所连接的碳原子上一起形成氧代基；或者Z3和Z4各自独立地选自 H、-(^_6烷基、-0T1 和-N(T2) (T3);
[0056]Z5和Z6在其所连接的碳原子上一起形成氧代基；或者Z5和Z6各自独立地选自 H、 -(^_6烷基、-0T1 和-N(T2) (T3);
[0057]X4不存在，或者选自-NR4_、-N(R4) (CH2)-、-C(=0)NH-和-C(=0)-;
[0058]R4选自H和-C^烷基；
[0059]Y1选自H、-CH烷基和4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环，前提是，如果X4 是-NR4-或-C( = 0)NH-，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述-Ci_6烷基任选地被独立 地选自-0T1、-ST1、-N(T2) (T3)和5至6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代，并且其 中所述4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-C( = 0) KT^-NCT2) (T3)、-C( = 0)N(T2) (T3)、-C( =C^OT^-ST1 和-Cm烷基的一个或更多个取 代基所取代，其中所述_Ci_3烷基任选地被独立地选自-0T1和-N(T2) (T3)的一个或更多个取 代基所取代；
[0060] T1、T2和T 3各自独立地选自H和-C ^烷基，所述-C ^烷基任选地被独立地选 自-N(T5) (T6)、-0T7、-ST7、硝基、氰基、-C( = 0)0T7、-C( = 0)N(T5) (T6)、-0C( = 0)N(T5) (T6)、-S( = 0)2T7、-S( = 0)20T8和-S( = 0) 2N(T5) (T6)的一个或更多个取代基所取代；
[0061] T4是-C H烷基，所述-C H烷基任选地被独立地选自-N(T 5) (T6)、-〇T7、-ST7、硝基、 氰基、-C( = 0)0T7、-C( = 0)N(T5) (T6)、-0C( = 0)N(T5) (T6)、-S( = 0)2T8、-S( = 0)20T7 和-S( = 0)2N(T5) (T6)的一个或更多个取代基所取代；
[0062]T5、T6和T7各自独立地选自H和-Ch烷基，所述-Ch烷基任选地被独立地选自氨 基、羟基、巯基、硝基和氰基的一个或更多个取代基所取代；并且
[0063]T8选自-C H烷基，所述-C h烷基任选地被独立地选自氨基、羟基、巯基、硝基和氰 基的一个或更多个取代基所取代。
[0064] 在第一方面的实施方案（A)的一个优选的实施方案中，X1选自H、F、Cl、Br、 I、 -0T1、-N(T2) (T3)、-NHC( = 0)T4、硝基、氰基、环丙基和-Cu烷基；并且X 2和X 3独立地选 自F、Cl、Br和I。在这一方面中可进一步优选的是，X1选自F、Cl、Br、I、硝基、氰基、环丙 基和_(^_ 3烷基；并且X 2和X 3独立地选自F、Cl、Br和I。在这一方面中还可优选的是，X1 是_(V3烷基，优选为甲基；并且X2和X3独立地选自F、Cl、Br和I。在涉及本发明段落的一 个特别优选的实施方案中，X 2和X 3是Br。
[0065]在第一方面的实施方案（A)的另一个优选的实施方案中，Y1是4至7元饱和或 不饱和芳族碳环或杂环，前提是，如果X4是-NR4_或-C( = 0)NH-，则在所述杂环上的连接 点为碳，其中所述4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环任选地被独立地选自F、Cl、Br、 I、-C( = (^H'-OT^-NCT2) (T3)、-C( = 0)N(T2) (T3)、-C( =C^OT^-ST1 和-C卜3烷基的一个 或更多个取代基所取代，其中所述_Ci_3烷基任选地被独立地选自-0T1和-N(T2) (T3)的一个 或更多个取代基所取代。
[0066] 在第一方面的实施方案（A)的再一个优选的实施方案中，X4不存在，并且Y1是4 至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环，其中所述4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环任 选地被独立地选自 F、Cl、Br、I、-C( = (^KT^-NCT2) (T3)、-C( = 0)N(T2) (T3)、-C( = 0) OT^-ST1和-C i_3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C i_3烷基任选地被独立地选 自-0T1和-N(T2)(T 3)的一个或更多个取代基所取代。就上述情况，所述4至7元饱和或不 饱和芳族碳环或杂环可选自氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、环戊基、吡咯烷、四氢呋 喃、硫杂环戊烧、吡挫烧、环己基、哌啶、四氢吡喃、硫杂环己烧、哌嘆、吗啉、硫代吗啉、吡啶、 苄基、氮杂环庚烷、氧杂环庚烷和硫杂环庚烷，优选地选自氮杂环丁烷、吡咯烷、环己基、哌 啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、硫代吗啉、吡啶、苄基和氮杂环庚烷；可特别优选地选自吡咯烷、 哌啶和哌嗪。在这一方面中还可优选的是，X 4不存在，并且Y 1是4至7元饱和杂环，其中所 述4至7元饱和杂环任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-C( = (^^-OT^-NCT2) (T3)、-C(= 0)N(T2) (T3)、-C( = C^OT^-ST1和-C卜3烷基的一个或更多个取代基所取代。其中所述-C卜3 烷基任选地被独立地选自-0T1和-N(T2) (T3)的一个或更多个取代基所取代。
[0067] 在第一方面的实施方案（A)中还可优选的是，X4不存在，并且Y1是哌嗪，其中 所述哌嗪任选地被独立地选自 F、Cl、Br、I、-C( = 0)H、-0T1、-N(T2) (T3)、-C( = 0)N(T2) (T3)、-C( = 0)0!\ -ST1和-C 烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C 烷基任 选地被独立地选自-0T1和-N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。最后，在这一方面中 可优选的是，X 4不存在，并且Y 1是哌嗪，其中在所述哌嗪上的连接点为氮。
[0068] 在第一方面的实施方案（A)的又一个优选的实施方案中，Z1、Z2、Z 3、Z4、Z5和Z 6各 自独立地选自扎-Ch烷基、-0T1和-N(T2) (T3)。在这一方面中可优选的是，Zi、Z2、Z3、Z4、Z 5 和Z6各自独立地选自H和-Ch