被取代的吡唑并[3,4-D]嘧啶化合物、其制备及作为σ受体配体的用图
【专利说明】被取代的吡唑并[3, 4-D]嘧啶化合物、其制备及作为〇受 体配体的用途 发明领域
[0001]本发明涉及对?受体、特别地〇 -1受体具有大的亲和力的新的被取代的吡唑并 [3, 4-d]嘧啶化合物，并且涉及用于其制备的方法、涉及包含其的组合物并且涉及其作为药 物的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 近年来，通过更好地了解与目标疾病有关的蛋白和生物分子的结构，已经大大 地帮助对新的治疗剂的寻找。这些蛋白中的一个重要的类别是西格玛（〇)受体，即与 阿片样物质的烦躁不安的效果、致幻效果和强心剂效果有关的中枢神经系统（CNS)的细 胞表面受体。从〇受体的生物学和功能的研宄，已经呈现〇受体配体在治疗精神病 和运动障碍（例如张力障碍和迟发性运动障碍）、和与亨廷顿氏舞蹈病或图雷特综合症 (Tourette'ssyndrome)有关的运动障碍和帕金森氏病中的运动障碍中可以是有用的证 据（Walker，J.M.等人，PharmacologicalReviews，1990,42,355)。据报道，已知的 〇 受 体配体林卡挫（rimcazole)在临床上示出治疗精神病的效果（Snyder,S.H.，Largent，B. L.J.Neuropsychiatry1989,1,7)。〇结合位点对特定的鸦片剂苯并吗啡烧类的右旋异构 体例如SKF10047、（+)-环佐辛、和（+)-喷他佐辛具有优先的亲和力并且还对某些发作性 睡病药（narcoleptic)例如氟哌啶醇具有优先的亲和力。
[0004] 如在本申请中使用的" 〇受体"是众所周知的并且使用以下的引用来定义：此结 合位点代表与阿片样物质、NMDA、多巴胺能、和其他已知的神经递质或激素受体家族不同的 典型的蛋白（G.Ronsisvalle等人.PureAppl.Chem. 73, 1499-1509 (2001))。
[0005] 〇受体具有可以通过这些药理活性药物的立体选择性异构体辨别的至少两个亚 型。SKF10047对西格玛1 ( 〇 -1)位点具有纳摩尔级的亲和力，且对西格玛2 ( 〇 -2)位点具 有微摩尔级的亲和力。氟哌啶醇对两个亚型具有相似的亲和力。
[0006] 〇-1受体是非鸦片类型的受体，在多种成年哺乳动物组织（例如中枢神经系 统、卵巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾、肝、肾、胃肠道）中表达，并且从最早的阶段开始在胚胎 发育中表达，且明显地涉及到大量的生理功能。已经描述〇-1受体对多种药物例如对 SKF-10047、（+)_喷他佐辛、氟哌啶醇和林卡唑、以及具有止痛活性、抗焦虑活性、抗抑郁活 性、抗遗忘活性、抗精神病活性及神经保护活性的已知的配体的高亲和力。考虑到其在与止 痛、焦虑、成瘾、失忆症、抑郁、精神分裂症、应激、神经保护和精神病有关的过程中可能的生 理作用， 0_1受体在药理学上是让人极感兴趣的[Kaiser等人（1991)Neurotransmissions 7(1) :1_5], [Walker,J.M.等人，PharmacologicalReviews, 1990, 42, 355]和[Bowen W.D. (2000)PharmaceuticaActaHelvetiae74:211-218]。
[0007] 〇 -2受体还在多种成年哺乳动物组织（例如神经系统、免疫系统、内分泌系统、 肝、肾）中表达。〇-2受体可以是在新的细胞凋亡途径中的组分，所述新的细胞凋亡途径可 以在调节细胞增殖中或在细胞发育中起重要作用。此途径似乎包括连接到细胞内膜、位于 储存钙的细胞器例如内质网和线粒体中的〇-2受体，所述〇-2受体还具有从这些细胞器 释放钙的能力。钙信号可以用于正常细胞的信号途径和/或用于诱导凋亡。
[0008] 〇 _2受体的激动剂诱导细胞形态学的变化、若干类型的细胞系的细胞凋亡且调节 P-糖蛋白mRNA的表达，以便它们作为治疗癌症的抗肿瘤剂可能是有用的。实际上，已观察 到，〇 -2受体激动剂在抵抗损害DNA的常用的抗肿瘤剂的乳腺肿瘤细胞系中诱导细胞凋 亡。此外，〇-2受体的激动剂在激动剂不是细胞毒性的浓度下增强这些抗肿瘤剂的细胞毒 性效应。因此，〇-2受体的激动剂可以在诱导细胞凋亡的剂量下或在亚毒性剂量下被用作 抗肿瘤剂，以与其他抗肿瘤剂组合以逆转耐药性，从而允许使用较低剂量的抗肿瘤剂且相 当大地减少它的不良反应。
[0009] 〇 _2受体的拮抗剂可以防止由典型的神经安定剂引起的不可逆的运动的副作用。 实际上，已发现，〇-2受体的拮抗剂作为用于改进由于用典型的抗精神病药物（例如氟哌 啶醇）慢性治疗精神病而出现在患者中的延迟性运动障碍的弱化效果的试剂是有用的。 〇 -2受体似乎还对特定的退行性紊乱发挥作用，其中阻断这些受体可以是有用的。
[0010] 内源的〇配体不是已知的，然而已经表明孕酮是其中之一。可能的〇-位 点介导的药物效果包括谷氨酸受体功能的调节、神经递质应答、神经保护、行为和认知 (Quirion,R?等人?TrendsPharmacol.Sci.，1992, 13:85-86)。大部分研宄已经暗不 〇 结 合位点（受体）是信号传导级联的质膜要素。被报道为选择性的〇配体的药物已经作为抗 精神病药被评估（Hanner，M?等人.Proc.Natl.Acad.Sci.，1996, 93:8072-8077)。在CNS、 免疫系统和内分泌系统中〇受体的存在已经表明它充当三个系统之间的联系的可能性。
[0011] 考虑到〇受体的激动剂或拮抗剂的潜在的治疗性应用，已经尽巨大努力地发现 选择性的配体。不同的。受体配体已经被报道。
[0012] 例如，国际专利申请TO2007/098961描述4, 5, 6, 7四氢苯并[b]噻吩衍生物对〇 受体具有药理活性。
[0013] 螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物也在EP1847542中被公开且对〇受体 具有药理活性的吡唑衍生物也被公开（欧洲专利EP1634873)。
[0014]W0 2009/071657还报道对〇受体具有良好的活性的三环三唑化合物。
[0015]W0 2008049105公开某些吡唑并[3, 4-d]嘧啶化合物但它们是热休克蛋白 90(HSP90)的抑制剂且对治疗由HSP90介导的紊乱是有用的。
[0016] 然而，仍然存在对发现对0受体具有药理活性、既是有效的又是选择性的、且具 有良好的"成药性"性质即与施用、分配、代谢和排泄有关的良好的药物性质的化合物的需 求。
[0017] 惊人地，本发明的作者已经观察到新的具有通式（I)的吡唑并[3, 4-d]嘧啶化合 物示出范围从良好到优良的对〇受体的亲和力。因此这些化合物特别适合作为在用于预 防和/或治疗与〇受体有关的紊乱或疾病的药物中的药理活性剂。
[0018] 发明概述
[0019] 本发明公开可以被用于治疗〇相关的紊乱或疾病的对〇受体具有显著的亲和力 的新颖的化合物。
[0020] 特别地，本发明的目的是新颖的被取代的通式（I)的吡唑并[3, 4-d]嘧啶化合 物：
[0021]
[0022] 本发明的另一目的是用于制备通式（I)的化合物的方法。
[0023] 本发明的另一目的涉及这类通式（I)的化合物用于治疗或预防〇受体介导的疾 病或状况、特别地〇-1介导的疾病或状况的用途。在本发明的化合物对其有效的〇受体介 导的疾病或状况的组内可以列举腹泻、脂蛋白紊乱、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇 血症、肥胖症、偏头痛、关节炎、高血压、心律失常、溃疡、青光眼、学习、记忆和注意力缺乏、 认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、对包括可卡因、安非他明、乙醇和尼古丁的药物和 化学物质的成瘾；迟发性运动障碍、缺血性中风、癫痫、中风、应激、癌症、精神病状况特别地 抑郁症、焦虑症或精神分裂症；炎症或自身免疫疾病。本发明的化合物对治疗和预防疼痛， 特别地神经性疼痛、炎性疼痛或包括触摸痛和/或痛觉过敏的其他疼痛状况是非常良好的 且特别有效的。
[0024] 本发明的目的还是包含一种或更多种通式（I)的化合物与至少一种药学上可接 受的赋形剂的药物组合物。根据本发明的药物组合物可以被修改以便通过任何施用途径 (其是口服施用途径或肠胃外施用途径，例如肺部施用途径、鼻部施用途径、直肠施用途径 和/或静脉施用途径）施用。因此，根据本发明的制剂可以被修改用于局部应用或全身应 用，特别地用于真皮的、皮下的、肌内的、关节内的、腹膜内的、肺部的、□腔的、舌下的、鼻部 的、经皮的、阴道的、口服的或肠胃外的应用。
[0025] 发明详述
[0026] 本发明首先涉及通式（I)的化合物：
[0027]
[0028] 其中
[0029]n选自 1、2、3 或 4;
[0030] &代表碳连接的被取代或未被取代的芳基或杂芳基；
[0031] 馬和R3独立地代表氢原子；
[0032] 支链或无支链的、饱和或不饱和的、任选地至少被单取代的脂肪族基团Ch。；
[0033] 被取代或未被取代的环烷基(：3_9;支链或无支链的环烷基-烷基C基团，其中烷 基和/或环烷基任选地至少被单取代；被取代或未被取代的环烷基c3_9或环烷基烷基c基团，其中环烷基与另外的被取代或未被取代的单环环体系或多环环体系稠合；
[0034] 被取代或未被取代的芳基；被取代或未被取代的、支链或无支链的芳基烷基
[0035] 被取代或未被取代的杂芳基；被取代或未被取代的、支链或无支链的杂芳基烷基 CV1(I;被取代或未被取代的非芳香族杂环基C3_9;被取代或未被取代的、支链或无支链的杂 环基烷基C3_9;
[0036] 被取代或未被取代的杂环基C3_9或杂环基-烷基C:_1(|基团，其中杂环基与另外的 被取代或未被取代的单环环体系或多环环体系稠合；
[0037] 或馬和R3连同桥接氮形成被取代或未被取代的杂环烷基C3_9;或被取代或未被取 代的杂芳基C3_9;
[0038] 或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物。
[0039] 如在本发明中提到的"卤素（halogen) "或"卤素（halo) "代表氟、氯、溴或碘。
[0040] 如在本发明中提到的脂肪族基团（group)/基团（radical)CHd，任选地被单取代 或多取代且可以是支链或无支链的、饱和或不饱和的。如在本发明中定义的不饱和的脂肪 族基团包括烷基、烯基和炔基。根据本发明的优选的脂肪族基团包括但不限于甲基、乙基、 乙烯基（vinyl)(乙烯基（ethenyl))、乙炔基、丙基、正丙基、异丙基、稀丙基（2-丙烯基）、 1- 丙炔基、甲基乙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基丁烯基、丁炔基、1-甲基丙基、 2- 甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、正戊基、异戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、 2, 2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。根据本发明，脂肪 族基团的优选的取代基是(^_6烷基、环烷基C3_9基团、直链或支链的Ch烷氧基、-F、-C1、-I 、-81~、-。卩3、-〇^、-(：册2、-。队-011、-511、-順 2、氧代、-(。=0)1?，、-51?，、-5(?，、-5021?，、-順1?'、 -NR'R〃，其中每个取代基的R'和任选地R〃独立地代表直链或支链的(^6-烷基。
[0041] 如在本发明中提到的烷基（alkylgroup)/烷基（alkylradical)是饱和的脂肪 族基团。它们可以是直链或支链的且任选地被取代。如在本发明中表示的(V6烷基意指具 有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
[0042] 如在本发明中提到的环烷基（cycloalkylgroup)/环烷基（cycloalkylradical) C3_9，被