侧基带有双手性碳原子的苯乙炔衍生物及制备和应用方法

文档序号:8933009阅读:569来源:国知局
侧基带有双手性碳原子的苯乙炔衍生物及制备和应用方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及的是一种光学活性螺旋聚苯乙炔衍生物,本发明也涉及该聚苯乙炔衍 生物的制备方法和在制备手性固定相中的应用。
【背景技术】
[0002] 手性现象在自然界中普遍存在,氨基酸、多糖、蛋白质、DNA等都是手性分子,很多 生物学和药理性的有效化合物,如药物、农药、食品添加剂都具有手性。手性药物是指具有 药理活性的手性化合物组成的药物。由于生命体中一些重要受体、运载蛋白和酶等都具有 高度的立体选择性,不同手性药物对映体在生物体内可能表现出完全不同的药理作用、代 谢动力、毒性等。因此,识别与拆分对映体对生命科学和药物化学的研宄以及对于人类的健 康都十分重要。
[0003] 对外消旋体实施拆分是获得手性物质的重要途径,包括机械拆分法、化学拆分法、 生物化学拆分法、色谱拆分法、萃取拆分法、膜拆分法等。其中,色谱拆分法,特别是高效液 相色谱(HPLC)直接拆分法,凭借其分离效能高、灵敏度高、应用范围广、分析速度快、载液 流速快等优点成为目前最具优势的光学异构体拆分的方法。使用手性固定相(CSP)的高效 液相色谱手性分离因柱容量大、经济、直接有效、可进行大规模制备分离等优点被公认为是 一种检测对映体过量(ee)值和获得纯净单一对映体的可靠的方法。目前已经成功制备了 许多商品化的手性固定相,并拆分了几十类、上万种外消旋混合物。
[0004] 高效液相色谱手性固定相按其来源分类,主要有天然聚合物改性手性固定相和合 成聚合物类手性固定相。多糖类手性固定相作为天然聚合物改性手性固定相中应用最广泛 的一类,已经成功实现商业化应用,而合成聚合物手性固定相目前实现商业化应用的并不 多。
[0005] 具有功能化侧基的聚苯乙炔衍生物,已经吸引广泛的关注。凭借优异的光学性质 和手性识别能力,带有手性功能化侧基的聚苯乙炔衍生物在手性识别与拆分领域具有广阔 的发展与应用前景。

【发明内容】

[0006] 本发明的目的在于提供一种具有较好的手性拆分能力的侧基带有双手性碳原子 的苯乙炔衍生物。本发明的目的还在于提供一种侧基带有双手性碳原子的苯乙炔衍生物的 制备方法及其应用方法。
[0007] 本发明的侧基带有双手性碳原子的苯乙炔衍生物具有如下结构式:
[0008]
[0009] 其中,R1与手性氨基醇
中的的R1相同;R2与叔丁基氧羰基保护的氨基 酸1
中的R2相同。
[0010] 本发明的侧基带有双手性碳原子的苯乙炔衍生物的制备方法为:
[0011] 将结构式?
的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物与结构式为

勺叔丁基氧羰基保护的氨基酸反应,生成结构式为 ( 基带有双手性碳原子的螺旋聚苯乙炔衍生物,其中,R1与手性氨基醇
中的的R1相 同;R2与叔丁基氧羰基保护的氨基S
中的R2相同。
[0012] 将所述侧基带有双手性碳原子的苯乙炔衍生物在铑系催化剂作用下进行聚合得 到侧基带有双手性碳原子的螺旋聚苯乙炔衍生物。
[0013] 本发明的侧基带有双手性碳原子的螺旋聚苯乙炔衍生物用涂敷溶剂溶解后,涂敷 在氨丙基大孔硅胶上制备涂敷型高效液相色谱手性固定相。
[0014] 本发明合成了一系列带有双手性碳原子的光学活性苯乙炔衍生物,并在铑系催化 剂的作用下实现其聚合,合成了一系列侧基带有双手性碳原子的螺旋聚苯乙炔衍生物,并 制备相应的涂敷型手性固定相,以实现对某些对映体的有效拆分。
[0015] 本发明的侧基带有双手性碳原子的聚苯乙炔衍生物涂敷型手性固定相具有较好 的手性拆分能力,对某些对映体有良好的拆分效果,实现了对某些对映体的基线分离。本 发明的一系列侧基带有双手性碳原子的涂敷型螺旋聚苯乙炔高效液相色谱手性固定相具 有分离效能高、灵敏度高、分析速度快等优点,在外消旋体拆分领域具有十分广阔的应用前 景。
【附图说明】
[0016] 图1为以N,N-二甲基甲酰胺为涂敷溶剂,由实施例2制备的侧基带有叔丁基氧 羰基-D-缬氨酸酯的螺旋聚苯乙炔衍生物(PPA-A-Phg-Boc-D-Val)制备的手性固定相对 1-苯基-2-丙炔-1-醇的色谱拆分图。
[0017] 图中高效液相色谱测试所用流动相为正己烷/异丙醇(95/5,v/v),流速为0.1 mL/ min,测试温度为25 °C。
[0018] 图中h是先被洗脱出来的对映体的洗脱时间,12是第二个被洗脱出来的对映体的 洗脱时间,h是由1,3, 5-三叔丁基苯所测定的死时间。
[0019] α是分离因子,是评价手性固定相的一个重要因素。α = 1.00时,没有手性识别 能力,α =~1时,具有一定的手性识别能力,α >1时,α值越大,手性识别能力越强。
【具体实施方式】
[0020] 本发明涉及以下内容。
[0021] [1]式(1)所示的带有双手性碳原子的光学活性苯乙炔衍生物,
[0022]
[0023] 式⑴中,R1与手性氨基!
的R1定义相同,R2与叔丁基氧羰基保护的 氨基酵
的R2定义相同。
[0024] [2]制备式⑴所示的带有双手性碳原子的光学活性苯乙炔衍生物的方法,该方 法包括:将式(2)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物与式(3)所示的叔丁基氧 羰基保护的氨基酸反应,
[0025]
[0026] 式⑵中,R1的定义与式⑴中R1的定义相同;式⑶中,R 2的定义与式⑴中R2 的定义相同。
[0027] [3]制备侧基带有双手性碳原子的螺旋聚苯乙炔衍生物的方法,该方法包括:采 用铑系催化剂实现式(1)所示的带有双手性碳原子的苯乙炔衍生物单体的均聚,合成一系 列侧基带有双手性碳原子的光学活性螺旋聚苯乙炔衍生物。
[0028] [4]按照上述[3]的方法制备的侧基带有双手性碳原子的螺旋聚苯乙炔衍生物用 于制备涂敷型高效液相色谱手性固定相的用途。
[0029] [5]涂敷型高效液相色谱手性固定相的制备方法,该方法包括:将按照上述[3]的 方法制备的侧基带有双手性碳原子的螺旋聚苯乙炔衍生物用涂敷溶剂溶解后,涂敷在氨丙 基大孔硅胶上。
[0030] [6]按照上述[5]所述的方法制备得到的涂敷型高效液相色谱手性固定相。
[0031] 以下举例对本
【发明内容】
进行详细描述。
[0032] 本发明涉及式(1)所示的带有双手性碳原子的光学活性苯乙炔衍生物,
[0033]
[0034] 式(1)中,R1与手性氨基醇
丨R1定义相同,手性氨基醇优选为L-苯 丙氨醇、L-苯甘氨醇、L-缬氨醇、L-亮氨醇、L-异亮氨醇、L-蛋白醇、L-半光氨醇、L-组 氨醇、L-丙氨醇、L-精氨醇、L-天冬氨醇、L-谷氨醇、L-赖氨醇、L-脯氨醇、L-丝氨醇、 L-苏氨醇、L-色氨醇以及L-酪氨醇等;R2与叔丁基氧羰基保护的氨基酸
R2定义相同,叔丁基氧羰基保护的氨基酸优选为Boc-L-缬氨酸、Boc-D-缬氨酸、Boc-L-丙 氨酸、Boc-D-丙氨酸、Boc-L-环丙基丙氨酸、Boc-D-环丙基丙氨酸、Boc-L-环己基丙 氨酸、Boc-D-环己基丙氨酸、Boc-L-亮氨酸、Boc-D-亮氨酸、Boc-N-甲基-L-亮氨酸、 Boc-N-甲基-D-亮氨酸、Boc-L-脯氨酸、Boc-D-脯氨酸、Boc-L-色氨酸、Boc-D-色氨酸、 Boc-L-苯甘氨酸、Boc-D-苯甘氨酸、Boc-L-苯丙氨酸、Boc-D-苯丙氨酸、Boc-L-2-甲基 苯丙氨酸、Boc-D-2-甲基苯丙氨酸、Boc-L-3-甲基苯丙氨酸、Boc-D-3-甲基苯丙氨酸、 Boc-L-2-二氟甲基苯丙氨酸、Boc_2_(二氟甲基)-D-苯丙氨酸、Boc-L-4-二氟甲基苯丙氨 酸、Boc-D-4-三氟甲基苯丙氨酸、Boc-L-2-氯苯丙氨酸、Boc-D-2-氯苯丙氨酸、Boc-L-4-氯 苯丙氨酸、Boc-D-4-氯苯丙氨酸、Boc-L-2, 4-二氯苯丙氨酸、Boc-D-2, 4-二氯苯丙氨酸、 Boc-L-3, 4_二氣苯丙氛酸、Boc-D-3, 4_二氣苯丙氛酸等。
[0035] 本发明涉及式(2)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物与式(3)所示的 叔丁基氧羰基保护的氨基酸反应,
[0038] 式⑵中,R1的定义与式⑴中R1的定义相同;式⑶中,R 2的定义与式⑴中R2 的定义相同。
[0039] 反应需要加入缩合剂进行,缩合剂可以为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二 亚胺盐酸盐(EDCI)或二环己基碳二亚胺(DCC)中的一种,优选为EDCI。
[0040] 反应需要加入催化剂进行,催化剂可以为4-二甲氨基吡啶(DMP)或1-羟基苯并 三唑(HOBT)中的一种,优选为DMAP。
[0041] 作为上述反应中原料的比例,式(2)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍 生物与式(3)所示的叔丁基氧羰基保护的氨基酸的摩尔比为1:0. 2~15的比例,优选 为1:1~10。式(2)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物
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