一种阿普斯特的精制方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物式（I) (+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲基磺酰乙 基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮[下文中有时也称为阿普斯特]的精制工艺。
【背景技术】
[0002] 阿普斯特（Apremilast)(商品名：Otezla)由美国Celgene生物技术公司开发。 2014年3月21日获得美国FDA批准，用于治疗银肩病关节炎，之后又于2014年9月23日 FDA批准其用于治疗斑块型银肩病。2014年11月获得欧盟批准用于银肩病关节炎和斑块 型银肩病。阿普斯特是一种小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，对环单磷酸腺苷（cAMP)有 特异性作用。Η)Ε4抑制作用导致细胞内cAMP水平增加。
[0003] 专利CN1965823B，公布了该化合物的制备方法，但得到的阿普斯特成品杂质较多， 且异构体含量为1.2%。目前国内尚没有关于阿普斯特精制方法的报道。本发明提供了一 种简便、有效的精制方法，精制后的阿普斯特精单个杂质不大于〇. 1 %，异构体含量不大于 0. 5%，经济成本低、对环境友好，可以工业化生产。
【发明内容】
[0004] 本发明目的是提供一种简便、有效、适合工业化生产的阿普斯特的精制方法，收率 尚达90 %。
[0005] 为了达到如上目的，本发明采取如下技术方案：
[0006] -种（+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2_甲基磺酰乙基]-4-乙酰氨基异 吲哚啉-1，3-二酮的精制，其特征在于，包含如下过程：
[0007] a.将阿普斯特粗品溶于丙酮和乙醇的混合溶剂中，搅拌溶解后，继续搅拌析晶，过 滤，滤饼干燥至恒重。
[0008] b.将干燥后的滤饼，加入丙酮和乙醇的混合溶剂中，搅拌，过滤，滤饼干燥至恒重， 得到阿普斯特精制品。
[0009] 上述阿普斯特的精制方法中，步骤a所述的阿普斯特粗品与混合溶剂的重量体积 比为：lg : 9mL ~12mL。
[0010] 上述阿普斯特的精制方法中，步骤a所述的丙酮和乙醇的体积比为ImL : 2mL。
[0011] 上述阿普斯特的精制方法中，步骤a所述的搅拌温度为30~35°C。
[0012] 上述阿普斯特的精制方法中，步骤b所述的滤饼与混合溶剂的重量体积比为： Ig : 9mL ~12mL〇
[0013] 上述阿普斯特的精制方法中，步骤b所述的丙酮和乙醇的体积比为ImL : 2mL。
[0014] 上述阿普斯特的精制方法中，步骤b所述的搅拌温度为30~35°C。
[0015] 根据本发明提供的纯化方法可有效的使阿普斯特的单个杂质降低到0. 05%-下， 异构体体含量不大于〇. 5 %，精制收率高达90 %。本发明具有生产成本低，操作简单，产品 纯度高，"三废"易处理等优点，适合于在阿普斯特工业化生产中使用。
【具体实施方式】
[0016] 下面对本发明的实施例进行说明，实施例不构成对本发明的限制：
[0017] 实施例1
[0018] 取300mL丙酮及600mL乙醇，混合均匀，加入100g阿普斯特粗品，维持30~35°C 搅拌至完全溶解后，维持温度搅拌5小时。过滤，滤饼25~30°C干燥至恒重，得93. 6g。
[0019] 取278mL丙酮及556mL乙醇，混合均匀，加入92. 6g干燥后的滤饼，维持30~35°C 搅拌3小时。过滤，滤饼25~30°C干燥至恒重，得阿普斯特精制品90. 2g，收率90. 2%，纯 度99. 96 %，最大单杂0· 03 %，异构体0· 35 %。（HPLC检测）
[0020] 上述实施例1得到的阿普斯特精制品进行60°C稳定性测试结果见下表1. 表1
[0021] 上述实施例1得到的阿普斯特精制品进行40°C稳定性测试六个月，部分结果见下 表2。 表2
【主权项】
1. 本发明涉及化合物式（I) (+)-2-[l_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2_甲基磺酰乙 基]-4-乙酰氨基异吲哚啉_1，3_二酮（下文中有时也称为阿普斯特）的精制工艺，包括以 下步骤：a. 将阿普斯特粗品溶于丙酮和乙醇的混合溶剂中，搅拌溶解后，继续搅拌析晶，过滤， 滤饼干燥至恒重。 b. 将干燥后的滤饼，加入丙酮和乙醇的混合溶剂中，搅拌，过滤，滤饼干燥至恒重，得到 阿普斯特精制品。2. 根据权利要求1所述的方法，步骤a所述的阿普斯特粗品与混合溶剂的重量体积比 为：1g: 9mL~12mL。3. 根据权利要求1所述的方法，步骤a所述的丙酮和乙醇的体积比为lmL: 2mL。4. 根据权利要求1所述的方法，步骤a所述的搅拌温度为30~35°C。5. 根据权利要求1所述的方法，步骤b所述的滤饼与混合溶剂的重量体积比为： lg: 9mL~12mL〇6. 根据权利要求1所述的方法，步骤b所述的丙酮和乙醇的体积比为lmL: 2mL。7. 根据权利要求1所述的方法，步骤b所述的搅拌温度为30~35°C。
【专利摘要】本发明提供了一种(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮的精制方法，可获得高纯度的阿普斯特结晶，精制后的阿普斯特单个杂质不大于0.05％，异构体含量不大于0.5％。
【IPC分类】C07D209/48
【公开号】CN104910062
【申请号】CN201510257936
【发明人】郁蕾蕾, 王华娟
【申请人】南京海纳医药科技有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年5月16日