制备瑞舒伐他汀钙中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本申请涉及化学领域，尤其是涉及一种制备瑞舒伐他汀钙中间体的方法。
【背景技术】
[0002] 瑞舒伐他汀钙片，适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体 重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇 血症）或混合型血脂异常症（IIb型）；也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为 饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。
[0003] 瑞舒伐他汀钙是瑞舒伐他汀钙片的主要成分，化学名称为：双_[(E)-7-[4-(4-氟 基苯基）-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3,5-羟基庚-6-烯 酸]钙盐，分子式：（C 22H27FN3O6S)2Ca,分子量：1001. 13。
[0004] 瑞舒伐他汀钙中间体H2由瑞舒伐他汀钙母核（主链）Z8与侧链J6缩合后脱保护 而得到，目前主流文献报道的收率约为60%左右，且产物中因含有三苯基膦、叔丁基二甲基 硅烷乙酸盐而呈油状物，难以分离纯化得到固体晶体。而瑞舒伐他汀钙中间体H2是目前国 内外很多原料药厂家申报采用的主要起始原料。解决H2的合成收率与纯化方法，对国内外 瑞舒伐他汀钙的生产，有着十分重要的意义。
【发明内容】
[0005] 本申请提供了一种制备瑞舒伐他汀钙中间体的方法，以解决上述问题。
[0006] 本申请是这样实现的：
[0007] 本申请提供一种制备瑞舒伐他汀钙中间体的方法，包括以下步骤：
[0008] a.缩合反应：在甲苯和乙腈混合溶液中加入主链Z8(4-(4-氟苯基）-6-异丙 基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-甲醛）和侧链J6((3R)_叔丁基二甲硅氧 基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯），然后加入4- 丁基溴化铵，加热反应后减压浓缩获得 Hl (7-(4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基）-(3R)-3-叔 丁基二甲基硅氧基-5-氧代-(E)-6-庚烯酸甲酯）粗品
[0009]
[0010] b.缩合产物提纯：向所述Hl粗品中加入正己烷石油醚混合物，经加热回流、降温、 再次升温过程，然后抽滤、减压蒸馏获得Hl产品；
[0011] C.脱保护反应：将所述Hl产品加入乙腈中，冰浴条件下加入酸一乙腈溶液，加热 升温反应完毕后加入碱溶液，控制pH在7-9之间，分液后用饱和氯化钠水溶液洗绦有机层， 再次分液后向有机层加入干燥剂，抽滤后减压浓缩获得油状物，向所述油状物中加入四氢 呋喃进行结晶过程，获得H2粗品
[0012]
[0013] d.脱保护产物提纯：在所述H2粗品中加入丙酮和四氢呋喃，升温完全溶解后加入 活性炭，搅拌后热过滤，滤液经冷却析晶过程后，抽滤后将H2湿品真空干燥获得H2终产物。
[0014] 缩合反应中选用甲苯和乙腈的混合溶液，是因为其能够使反应更彻底，提高中间 体Hl收率，如果选用单一的乙腈，产品的收率相对会降低15%左右；4-丁基溴化铵为反应 催化剂，反应收率、产品质量以及催化剂的价格等各方面都比苄基三乙基氯化铵（TEBA)、四 丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵（TBAB)、三辛基甲基氯化铵等催化剂优良；
[0015] 步骤b中，采用正己烷与石油醚的混合溶液能够有效地除去产品中的副产物三苯 基磷化物，在现有技术中多存在分离纯化困难的问题，需多次硅胶柱纯化，限制了工业化的 生产规模，产品的纯度也不稳定；
[0016] 现有技术中多采用氢氟酸进行脱保护反应，但是氢氟酸的大量使用环保压力非常 大，对操作人员的身体也有一定损害，且不利于控制杂质生成，因此本申请改用冰乙酸-乙 腈的混合溶液脱保护效果好，且产品质量更优；
[0017] 步骤d中，使用丙酮和四氢呋喃为混合溶剂析晶，有利于产品纯度提高，可以从现 有技术用单一溶剂的纯度97. 5%左右提高到99. 0%以上，而且产品晶型更好。
[0018] 优选的，步骤a)的所述加热反应为控制温度75°C~80°C，回流直至反应结束；所 述甲苯和乙腈混合溶液中甲苯与乙腈的质量比为1:1~1:3 ;所述主链Z8与所述侧链J6的 摩尔比为1:1-1:1. 1。
[0019] 优选的，步骤b)的所述正己烷石油醚混合物中正己烷与石油醚的体积比为 0. 8:1~1. 5:1，并且所述石油醚为30~60度石油醚。
[0020] 正己烷与石油醚的比列在0. 8:1和1. 5 :1之间，这样的配比能够最大限度的除去 杂质，提高产品的纯度，有利于实现工业化生产。
[0021] 进一步优选的，步骤b)的所述加热回流、降温、再次升温过程为加热至回流，然后 降温至〇°C~5°C，搅拌1~12小时析出固体，继续升温至20°C~25°C，保温搅拌10~120 分钟；步骤b)的所述抽滤包括抽滤除去固体，滤饼用石油醚洗涤，合并滤液和洗涤液。
[0022] 优选的，步骤c)的所述脱保护反应中的所述冰浴条件为_5°C~5°C，所述加热升 温为控制温度25 °C~45 °C。
[0023] 进一步优选的，步骤c)的所述酸一乙腈溶液中的所述酸选自由冰乙酸、盐酸、三 氟乙酸和氢氟酸组成的组，所述酸一乙腈溶液中酸和乙腈的体积比为2:11~4:11。
[0024] 更加优选的，步骤c)的所述碱溶液选自由饱和碳酸氢钠水溶液和饱和碳酸氢钾 水溶液组成的组，所述干燥剂选自由无水硫酸钠和无水硫酸镁组成的组。
[0025] 再进一步优选的，步骤c)所述结晶过程为向所述油状物中加入四氢呋喃，加热回 流，然后在1~2小时内降温至-KTC~-15°c，保温搅拌，抽滤并用四氢呋喃淋洗滤饼。
[0026] 优选的，步骤d)所述冷却析晶过程为所述滤液冷却至25°C，然后在2~3小时内 降温至-KTC~-15°c，保温析晶。
[0027] 可选的，步骤a)的所述减压浓缩、步骤b)的所述减压蒸馏、步骤c)的抽滤后所述 减压浓缩、步骤d)的所述真空干燥均在温度40°C及以下，压力-0. 08至-0. 098MPa下操作。
[0028] 通过本申请提供的一种制备瑞舒伐他汀钙中间体的方法，能够带来以下有益效果 中的至少一个：
[0029] 第一，采用乙腈和甲苯作为缩合反应溶剂体系，4-丁基溴化铵作为催化剂，能够 缩短反应时间，提高转化率；第二，采用正己烷石油醚混合物作为提纯溶剂，经加热回流、降 温、再次升温过程进行结晶，能够提高Hl的纯度；第三，采用乙腈作为脱保护反应的溶剂， 能够提高反应物的溶解度，进而提高反应速率和收率；第四，采用冰乙酸-乙腈溶液进行脱 保护，反应安全性高，后处理容易且环境友好；第五，提供了新的脱保护产物提纯方法，大幅 提高产品收率和纯度。
【附图说明】
[0030] 图1为本发明实施例1提供的制备方法制得的Hl的高效液相色谱图；
[0031 ] 图2为本发明实施例1提供的制备方法制得的瑞舒伐他汀钙中间体H2的红外谱 图；
[0032] 图3为本发明实施例1提供的制备方法制得的瑞舒伐他汀钙中间体H2的高效液 相色谱图。
【具体实施方式】
[0033] 下面结合附图和实施例对本申请作进一步的详细说明。可以理解的是，此处所描 述的具体实施例仅仅用于解释本申请，而非对本申请的限定。
[0034] 实施例1
[0035] a.缩合反应：向2L反应瓶中加入400g乙腈与200g甲苯混合溶液，打开搅拌，投 入100g主链Z8、160g侧链J6,加入4- 丁基溴化铵2g，加热75°C并开始计时回流12小时