4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物的制备方法，即烯烃叠氮 在三溴化铁的催化下与硫氰酸钾发生反应得到4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物。
【背景技术】
[0002] 含硫氰基的有机化合物是一类重要的有机合成中间体，广泛应用于含硫杂环、硫 脲以及腈类化合物的合成。近年来在天然产物中发现很多具有潜在生理活性的硫氰基化 合物，同时含硫氰基的有机化合物在药物、杀虫剂以及橡胶硬化加速剂上也有广泛的应用。 4_取代-2-氨基噻唑化合物具有广泛的生物活性，如抗癌、止痛消炎、抗真菌抗病毒等，将 硫氰基引入4-取代-2-氨基噻唑化合物中，形成4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物， 其包含的硫氰基和氨基都是重要的反应活性基团，有利于分子多样性地构建化合物库。
[0003] 虽然4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物具有潜在的生物活性并且可以作 为一类重要的医药合成中间体，但其合成的报道较少，已有文献报道的4-取代-5-硫氰 基-2-氨基噻唑化合物的合成通常是以4-取代-2-氨基噻唑为原料，通过两步反应实现的 (式I) : (1) 4-取代-2-氨基噻唑与溴发生取代反应形成4-取代-5-溴-2-氨基噻唑化合 物；（2) 4-取代-5-溴-2-氨基噻唑化合物与硫氰酸盐发生取代反应形成4-取代-5-硫氰 基-2-氨基噻唑化合物。
[0004]
[0005] 该方法采用两步反应，操作繁琐，文献报道的收率仅为40%左右，使用的试剂溴素 毒性较大。此外，除了一些结构简单的4-取代-2-氨基噻唑类化合物可以通过市购的方式 直接获得外，结构复杂的氨基噻唑化合物通常需要另行制备。通过简单的原料一步反应直 接环合得到4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物，可以克服上述方法操作繁琐、收率低、 适用范围狭窄的缺点，但是尚未有相关文献报道。
【发明内容】
[0006] 本发明要解决的技术问题是提供一种操作简单、经济高效的4-取代-5-硫氰 基-2-氨基噻唑化合物的制备方法。
[0007] 为了解决上述技术问题，本发明提供一种4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物 的制备方法：在溶剂中，如式I所示的烯烃叠氮类化合物在三溴化铁的催化下与硫氰酸钾 发生反应生成4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物，烯烃叠氮类化合物、硫氰酸钾、三溴 化铁的摩尔比为2 :5. 9~6. 1 :1(较佳为2 :6 :1)，反应温度为75~85°C (较佳为80°C )， 反应时间为11~13小时（较佳为12小时）；
[0008]
[0009] 式I中，R1为苯基、2-漠苯基、3-漠苯基、4-漠苯基、4-甲基苯基、4-乙氧基-3-漠 苯基、3_硝基苯基、4_甲氧醜基苯基、1-蔡基、4_氣苯基。
[0010] 作为本发明的4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物的制备方法的改进，其依次 包括以下步骤：
[0011] 1)、将烯烃叠氮类化合物（I )、硫氰酸钾（II )和三溴化铁（III)分别加入溶剂 中进行上述反应；
[0012] 每Immol的稀径叠氮类化合物配用1. 5~2. 5ml (例如为2. Oml)的溶剂；
[0013] 2)、步骤1)所得的反应液经旋转蒸发仪旋干后，用乙酸乙酯萃取，所得的有机层 (位于上层）经洗涤（用饱和食盐水洗涤）后、干燥、浓缩（旋转蒸发仪）；
[0014] 3)、将步骤2)所得浓缩物进行硅胶柱层析，得4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化 合物。
[0015] 作为本发明的4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物的制备方法的进一步改进： 溶剂为乙腈。
[0016] 本发明的4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物的制备方法，通过FeBr3作催化 剂合成了 4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物（如式2所示），
[0017]
[0018] 本发明提供的4-取代-5-硫氰基-2-氨基噻唑化合物合成方法具有以下特点：
[0019] (1)本方法一步反应得到目标化合物，操作简单，经济高效；
[0020] (2)反应温度温和，不需要高温回流，安全方便；
[0021] (3)本方法所用催化剂廉价易得，对环境污染较小。
[0022] (4)、本发明原料简单易得，合成方法新颖，未见文献报道。
【具体实施方式】
[0023] 下面将通过实施例对本发明作进一步的说明。
[0024] 实施例1、4-苯基-5-硫氰基-2-氨基噻唑（ml)
[0025] 将1-叠氮苯乙稀145. 2mg(lmmol)、硫氰酸钾291. 5mg(3mmol)，加至反应瓶中，后 加入CH3CN(乙腈）2. 0ml，三溴化铁147. 8mg (0· 5mmol)，加料完毕后，80°C搅拌反应12小时， TLC检测反应（石油醚：乙酸乙酯=1:1的体积比）。
[0026] 反应结束后，反应液经旋转蒸发仪旋干后，用3X20mL乙酸乙酯萃取三次，有机层 (位于上层）合并并用3 X 30mL饱和食盐水洗涤三次，然后用无水硫酸钠（2. Og)干燥30分 钟，旋转蒸发仪浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=2:1的体积比）；得到产物4-苯基-5-硫 氰基-2-氨基噻唑210.0 mg，收率90 %。
[0027] 所述柱层析具体为：将浓缩液上硅胶柱（内装200目的硅胶80g)，洗脱液（石油 醚：乙酸乙醋=2:1的体积比）流速为3mL/min ;收集第40min~第50min的洗脱液；然后 经旋转蒸发仪除去溶剂后，得到产物4-苯基-5-硫氰基-2-氨基噻唑210.0 mg，收率90%。
[0028] 该4-苯基-5-硫氰基-2-氨基噻唑的结构式为：
[0029]
[0030] Pale yellow sol id ；mp : 185. 1-185. 5 0Ci1H NMR (500MHz, d6-DMS0) 5 7. 88(s, 2H),7. 76(d, J = 7. 12, 2H),7. 51-7. 44(m, 3H) ；13C NMR(125MHz, d6-DMS0) 5 170.8 5, 158. 69, 132. 93, 129. 04, 128. 78, 128. 35, 112. 11,91. 54 ；HRMS(ESI) :m/z calcd for C10H7 N3S2 [M+H]+ :234. 0160, found :234. 0160。
[0031] 以下为不同条件的对照实验：
[0032] 对比例1-1、将80°C搅拌反应12小时改成60°C搅拌反应18小时（经TLC检测 反应已结束），其余同实施例1。得到淡黄色固体状产物4-苯基-5-硫氰基-2-氨基噻唑 193.611^，收率83%。
[0033] 对比例1-2、将80°C搅拌反应12小时改成回流搅拌反应8小时（经TLC检测反 应已结束），其余同实施例1。得到淡黄色固体状产物4-苯基-5-硫氰基-2-氨基噻唑 186.711^，收率80%。
[0034] 对比例1-3、将三溴化铁由0. 5mmol改成Immol，其余同实施例1。得到淡黄色固体 状产物4-苯基-5-硫氰基-2-氨基噻唑210.0 mg，收率90%。
[0035] 对比例1-4、将三溴化铁由0. 5mmol改成0. 3mmol，其余同实施例1。得到淡黄色固 体状产物4-苯基-5-硫氰基-2-氨基噻唑165. 7mg，收率71 %。
[0036] 对比例1-5、将三溴化铁改成三氯化铁，摩尔量不变，其余同实施例1。得到淡黄色 固体状产物4-苯基-5-硫氰基-2-氨基噻唑186. 7mg，收率80%。
[0037] 对比例1-6、将三溴化铁改成三溴化铝，摩尔量不变，其余同实施例1。得到淡黄色 固体状产物4-苯基-5-硫氰基-2-氨基噻唑37. 3mg，收率16%。
[0038] 对比例1-7、用甲苯代替乙腈，其余同实施例1。得到淡黄色固体状产物4-苯 基-5-硫氰基-2-氨基噻唑186. 7mg，收率80%。
[0039] 对比例1-8、用正丙醇代替乙腈，其余同实施例1。得到淡黄色固体状产物4-苯 基-5-硫氰基-2-氨基噻唑140.0 mg，收率60 %。
[0040] 对比例1-9、用硝基甲烷代替乙腈，其余同实施例1。得到淡黄色固体状产物4-苯 基-5-硫氰基-2-氨基噻唑182. Omg，收率78%。
[0041] 对比例1-10、用1，4-二氧六环代替乙腈，其余同实施例1。得到淡黄色固体状产 物4-苯基-5-硫氰基-2-氨基噻唑144. 7mg，收率62%。
[0042] 实施例2、4- (2-溴苯基）-5-硫氰基-2-氨基噻唑（m2)
[0043] 以I- (1-叠氮乙烯基）-2-溴苯代替1-叠氮苯乙烯，摩尔量不变，其余等同于实施 例1。得到淡黄色固体状产物4-(2-溴苯基）-5-硫氰基-2-氨基噻唑281. Omg，收率90%。
[0044] 其结构式为：
[0045]
[0046] Pale yellow sol id ；mp : 171. 6-172. 3 0Ci1H NMR (500MHz, d6-DMS0) 5 7. 91(s, 2H),7. 75(d, J = 6. 57, 1H), 7. 52-7. 39 (m, 3H) ；13C NMR(125MHz, d6-DMS0) 5 171.4 I, 159. 33, 134. 56, 132. 73, 131. 52, 130. 97, 127. 69, 122. 49, 111. 32, 94. 44 ；HRMS(ESI) :m/z calcd for C1(lH6BrN3S2[M+H] + :311· 9265, found:311. 9266。
[0047] 实施例3、4- (3-溴苯基）-5-硫氰基-2-氨基噻唑（m3)
[0048] 以I- (1-叠氮乙烯基）-3-溴苯代替1-叠氮苯乙烯，摩尔量不变，其余等同于实施 例1。得到淡黄色固体状产物4-(3-溴苯基）-5-硫氰基-2-氨基噻唑296. 6mg，收率95%。
[0049] 其结构式为：
[0050]
[0051] Pale yellow sol id ；mp : 224. 3-224. 9 0Ci1H NMR (500MHz, d6-DMS0) δ 7. 95-7. 92 (m, 3H), 7. 80 (d, J = 7. 83, 1H), 7. 66 (d, J = 8. 00, 1H), 7. 47 (t, J = 7. 91, 1H)； 13C NMR(125MHz, d6-DMS0) δ 170. 92, 156. 52, 135. 12, 131. 80, 131. 40, 130. 64, 12