用于制备药物活性化合物的方法
【专利说明】
[0001] 本申请是中国发明专利申请（申请日：2010年7月30日；【申请号】 201080044595. 0(国际【申请号】PCT/EP2010/061079);发明名称：用于制备药物活性化合物 的方法）的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及获得化合物丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基）-IH-吡咯并[2, 3-b] P比啶-3-羰基]_2, 4-二氟-苯基}-酰胺（式1)的合成途径。
[0003]
【背景技术】
[0004] 式（1)的化合物的合成已经之前描述于WO 2007002433和WO 2007002325中。
[0005] 然而，已知的合成途径并非能够容易地适用于工业规模的用途。
【发明内容】
[0006] 本发明提供新的和改善的式（1)的化合物的合成途径，所述合成途径使用特别适 合于在工业规模下实施的反应条件。特别地，根据本发明的方法有效地使用了原料，避免形 成大量不希望的副产物，提供了高的产量和好的产品收率并且可以在大规模生产中安全地 实施。所述方法也更为廉价，并且由于有效地使用了原料，比现有技术中公开的方法更加环 境友好。
[0007] 在本发明的另一个实施方案中存在经鉴定的具体化合物（如下面所述的化合物 (A)和（B))，其为本发明的合成方法的副产物。通过脱保护（即在式（1)的化合物的合成 的最后步骤期间从化合物（A)断裂2, 6-二氯苯甲酰胺）获得的痕量的化合物（B)通常在 终产物（式（1))中发现，其为药学上可接受的杂质并且通过HPLC鉴定最大量为0. 30%，但 通常为约0.02%至约0.15%，条件是所述式（1)的化合物已经根据本发明的方法来合成。 因此，尽管杂质/痕量的式（B)将不会影响任何潜在的、未来的包含式（1)的化合物的药物 或药物制剂的药理学或毒理学分布，然而它们可作为指纹（fingerprint)以检测本发明的 方法是否已经被用于制备式（1)的化合物。所述方法因此将会允许清楚的鉴定本发明的方 法是否已经被用于式（1)的化合物的制备。
[0008] 因此，在本发明的另一个实施方案中提供了用于检测是否已经使用了根据本发明 的方法的分析方法，其特征在于所述分析方法检测在式（1)的化合物的药物制剂中的式 (B)的化合物。
【具体实施方式】
[0009] 根据本发明，提供了用于制备式（1)的化合物的方法，
[0010]
[0011] 其特征在于式（5)的化合物
[0012]
[0013] 在4-氯苯基硼酸（5a，方案1)和钯催化剂的存在下反应以得到式（6)的化合物
[0015] 使用氨来断裂所述式（6)的化合物中的2, 6-二氯苯甲酰胺基团以得到式（1)的 化合物。
[0016] 本申请所使用的术语"钯催化剂"表示任何适合的钯（Pd)催化剂，优选二（三苯基 膦）二氯化钯（Π ) ((PPh3)2PdCl2)和Pd/炭。优选地，就式（5)的化合物而言（PPh 3)2PdCl2 的量为约〇. 0025当量。
[0017] 式（5)的化合物可以根据有机化学领域的技术人员已知的方法获得。在根据本发 明的一个特别优选的实施方案中，式（5)的化合物是通过以下方法获得的：式（2)的化合物
[0018]
[0019] 在适合的活化剂（例如，草酰氯（(COCl)2))的存在下反应，随后加入5-溴-7-氮 杂吲哚（式3)和适合的偶联剂（例如，三氯化铝）以得到式（4)的化合物
[0021] 所述式（4)的化合物在合适的条件下在2, 6-二氯苯甲酰氯的存在下进一步反应 以得到式（5)的化合物。
[0022] 在根据本发明的另一个特别优选的实施方案中，提供了用于制备式（1)的化合物 的方法，其中
[0023] a)式⑵的化合物
[0024]
[0025] 在适合的溶剂（例如，二氯甲烷（CH2Cl2))中在适合的活化剂（例如，由草酰氯 ((COCl) 2)和N，N-二甲基甲酰胺（DMF)原位制备的Vilsmeier盐）的存在下反应，随后加 入5-溴-7-氮杂吲哚（式3)和适合的活化剂（例如，三氯化铝）以得到式⑷的化合物
[0027] b)所述式（4)的化合物与2, 6-二氯苯甲酰氯在适合的碱（例如三正丙基胺 (Ii-Pr3N))和适合的催化剂（例如N，N-二甲氨基吡啶（DMP))的存在下进一步反应以得到 式（5)的化合物
[0029] c)所述式（5)的化合物在4-氯苯基硼酸和适合的钯催化剂（例如，（PPh3) 2PdCl2) 的存在下进一步反应以得到式（6)的化合物
[0031] d)所述式（6)的化合物最后与氨（NH3)或伯胺或仲胺（例如二甲胺）在用极性非 质子溶剂如DM稀释的醇（甲醇或乙醇）溶液中反应以得到式（1)的化合物。
[0032] 在根据本发明的一个优选的实施方案中，上述的反应步骤c)在包含非极性非质 子溶剂（诸如茴香醚或甲苯）和碳酸钠或碳酸钾（Na 2CO3, K2CO3)水溶液的2相反应混合物 中进行。
[0033] 化合物（4)、（5)和（6)是新的并且形成了本发明各个另外的实施方案。
[0034] 根据本发明的方法可以根据下面的反应方案（方案1)来概述，其中除非在它处明 确声明，所有的缩写和表达具有有机化学领域的技术人员公知的含义。所有的反应配合剂 (partners)和助剂（如即催化剂、溶剂）是可商购的。
[0035]
[0036] 方案 I
[0037] 根据本发明，在步骤a)的条件下的第一个反应为式(2)的羧酸的酰氯的形成。 该反应可以使用式（2)的化合物在适合的介质（例如，包含催化剂量的DMF的二氯甲烷 (CH 2Cl2))中的混悬液进行，向其中缓慢加入草酰氯（(COCl)2)于CH 2C1#的溶液。所述加 入典型地在室温（RT)进行，并将反应混合物进一步在RT搅拌直到反应完成（约6h)。下一 个反应为弗瑞德-克莱福特-酰化（Friedel-Crafts-Acylation)。将新制得的酰氯溶液加 入至中冷却的（T =-12至5°C，优选0_5°C )八1(：13和5-溴-7-氮杂吲哚（3)于012(：12中 的混悬液中。由于放热反应释放的热量，反应混合物被加热至RT并将其搅拌约8h以完成 反应。后处理和分离过程包括将反应混合物倒入冰水中，随后进行萃取性后处理和将式（4) 的化合物从THF/二氯甲烷/庚烷中结晶。式（4)的化合物可以进一步通过洗涤（即用庚 烷）纯化。
[0038] 反应步骤垃始于式（4)的化合物于适合的非质子溶剂（例如，甲苯）中的混悬液 的制备。接着，在RT加入二甲氨基吡啶（DMAP)、三正丙基胺和2, 6-二氯苯甲酰氯。将反应 混合物搅拌约60分钟。在反应完成之后，用水进行后处理。接着将甲苯缓慢地从有机溶液 中蒸发，导致式（5)的化合物的结晶，其可以最终被分离和进一步通过用例如冷却的甲苯 进行额外的洗涤来纯化。
[0039] 反应步骤为Pd-催化的式（5)的化合物与4-氯苯基硼酸（5a)的Suzuki-偶 联反应。该反应始于4-氯苯基硼酸（5a)和式（5)的化合物于非质子溶剂（诸如茴香醚） 中的混悬液的制备，向其中加入Na 2CO3水溶液。将反应混合物缓慢加热至约85°C的温度。 在加热期间，在RT和约70°C之间的温度加入Pd-催化剂。可以使用任何适合的Pd-催化 剂，其中二（三苯基膦）二氯化钯（Π ) ((PPh3)2PdCl2)是特别优选的。将反应混合物在约 85°C的温度搅拌约120分钟以完成反应。将该热的2相反应混合物过滤以除去潜在性析出 的Pd。在用水后处理之后，将有机（茴香醚）相通过蒸发浓缩，用甲醇稀释并冷却至约0°C 以引发式（6)的化合物的结晶。将析出物分离，用冷却的甲醇洗涤几次并接着真空干燥。如 果需要的话，式（6)的化合物可以进一步通过从甲苯中重结晶来纯化.
[0040] 反应步骤?为除去2, 6-二氯苯甲酰胺保护基。该反应通过在RT在式（6)的化 合物于DMA/甲醇（约1:1-2:1)中的混悬液/溶液中加入约3-7当量的饱和氨溶液（册1 3于 甲醇中的溶液）进行。将反应混合物在约55°C搅拌，直到保护基被完整地断裂（约IOh)。 所得溶液用甲醇稀释并且接着通过减压共沸蒸馏除去氨。残余物用甲醇稀释并冷却至RT 以引发式（1)的化合物的结晶，其可以之后通过过滤从反应混合物中分离。式（1)的化合 物可以进一步通过用例如甲醇洗涤纯化.
[0041] 根据本发明的方法可能导致式（A)和（B)的副产物的形成。
[0042]
[0043] 特别地，式㈧的化合物可以在式（5)的化合物与4-氯苯基硼酸（步骤c，方案 1)的反应期间形成。式（B)的化合物为在如上面定义的反应步骤d)(参见方案1)期间获 得的式（A)的脱保护形式。这些化合物，特别是式（B)的化合物，在组合物中可以以按重量 计约0. 02 %至约0. 15 %的量被检测出来，所述组合物在根据本发明的方法（以及甚至包括 本领域的技术人员已知的常规纯化方法）完成之后另外包含按重量计>99%的式（1)的化 合物。因此，当根据本发明的方法获得时，痕量的式（B)的化合物在包含式（1)的化合物的 药物制剂中甚至可以是可检测的。这些化合物，特别地式（B)的化合物，可以用作用于本发 明的方法的特征性指纹。式（A)和（B)的化合物显示下面的NMR信号：
[0044] 化合物A ：
[0045] IH-匪R(500MHz，d6-DMSO) : δ 〇· 99(t，J = 7. 5Hz，3H)，1. 72-1. 82 (m，2H)， 3. 15-3. 21 (m，2H)，7· 37(t，J = 9. 0Hz，1H)，7· 52-7. 58 (m，2H)，7· 65-7. 74(m，4H)， 7. 76-7. 85 (m，4H)，7. 87-7. 92 (m，2H)，8. 58 (br. s，1H)，8. 82 (d，J = 2. 5