利用亚甲基自转移反应制备n-甲基化乌洛托品盐的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种利用亚甲基自转移反应制备N-甲基乌洛托品盐的方法，属于高氮杂环化合物制备化学领域。
【背景技术】
[0002]众所周知，乌洛托品(六次甲基四胺，hexamethylenetetraamine, hexamine)是一种价廉易得的高氮杂环化工原料，它及它的盐在药物、杀菌剂(近年的评论:Paranjapej S.G.;Turankar，A.V.；Sontakkej S.D.Medical Hypotheses 2013，80，507.Yaoj Joseph D.C.；Moellering, Robert C., Jr.Edited by Versalovicj James, Manualof Clinical Microb1logy, 1th Edit1n, 2011, I, 1043-1081.Bendewaldj Margo J.；Farmer, Sara A.；Davis,Mark D.P.Dermatitis 2010，21，33-40.Dowling, PatriciaM.Edited by GiguerejSteeve Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine4thEdit1n，2006，285-300.Mitscher，Lester A.；Lemkej Thomas L ；Gentry, Elmer J.Editedby Lemkej Thomas L ；Williams, David A Foyei s Principles of Medicinal Chemistry6th Edit1n，2008，1028-1083)，高分子材料(Kirillov，Alexander M.Coord.Chem.Rev.2011，255 (15-16)，1603-1622)，高孔材料(Candelaria, Stephanie L ;Chen，Rong ;JeongjYoon-Ha ;Cao，Guozhong Energy&Env.Sc1.2012，5，5619-5637)，高能密度材料(Angew.Chemj2006，45，3584-3601.Singh, Rajendra P.;Gao，Haixiang ;Meshri，DayalT.;Shreeve，Jean’ne M.Structure and Bonding BerI in，Ger.2007，125 (HighEnergy Density Materials), 35-83)等制备中有重要意义，并在有机和无机合成中被广泛用作甲酰基源(Rajadhyaksha，Mangesh Narayan ；Jadhav, VidyadharKashinath ；Shrigadij NiIesh Balkrishna ;Panandikar，Aditi Milind PCT Int.Appl.WO 2012073259.Chawlaj Η.M.;Pant，N.；Srivastava, Bindu ；Upreti,ShaileshOrg.Lett.2006，8，2237-2240.BalalaiejSaeed ；Golizeh,Makan Chemistry:1ndia.J.2005，2，171-173.HagiyajKazutake ;Sato，Yasuhiro PCT Int.Appl.2005，WO2005012267.Horizoej Tatsuo ；Shinodaj Masanobu ;Emori，Eita ;Matsuura，Fumiyoshi ；Kaneko，Toshihiko ;0hi，Norihito ;Kasai，Shunji ;Yoshitomi，Hideki ；Yamazaki, Kazuto ；MiyashitajSadakazu ；et al PCT Int.Appl.2002，WO 2002080899.Komissarova, N.L.；Belostotskaya, 1.S.;Shubina，0.V.；Grishina, E.A.；Ershov, V.V.Zhu.0rg.khim.1992，28，188-91.Papenfuhsj Theodor ；Volk,Heinrich 1977，DE 2533960.Naik，R.M.；Thakorj V.M.J.0rg.Chem.1957, 22, 1626-9) ^ 甲基源(KilenyijS.Nicholase-ER0S Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis 2001.Barrault,J.；PouillouxjY.Catalysis Today 1997，37 (2) 137-153.Caillaultj Xavier ；Chupinj Jerome ；PouiI1ux，Yannick ;Barrault，Joel，Chem.1nd.(Dekker) 1996，68 (Catalysis ofOrganic React1ns)，231-240 ;Caillault，X.；Pouilloux, Y.;Barrault，J.J.Mol.Catal.A:Chem.1995，103 (2)，117-23.X.Caillaultj J.Chupin，Y.Pouillouxj J.Barranltj in:M.Dekker (Ed.)，Catal.0rg.React1ns, Atlanta, 1996，p.231 Fouquay，Stephane 1993，EP550307 ；Bogdanov, V.1.；Morgunova, E.S.；Saksonj 0.F.；Khazanov, M.Ya.1986，SU1271863)和氮源(Sun, Qi ；Li, Yan ；Sun, Huiying 2015，CN 104300140.Vuorinenj Tapani ；PaeaekkoenenjTimo ；Nuopponen,Markus PCT Int.Appl.2012，WO 2012168562.Wang, L1-Jun ;Xie，L1-Li ;Li，Yong-Lun ；Yuan,Hao ;Li，Qing-Hua ;Li，Quan-ZhiHuaxue Xuebao 2007，65，913-916.He，Binglin ;Sun，Juntan ;Li，Hong ；JinjXiaonong ；Zhao, Weijun ；Zhang, Shuji ;Fang，Yanquan Cuihua Xuebaoj 1985，6，168-71 Warmusj JosephS.；Dilley, Garrett J.；Meyers, A.1.J.0rg.Chem.1993，58，270-271.Fuellbierj Harry ;Jabs,Gisela ;Feistel，Lothar ；Schwachula, Gerhard ；Wagnitz, Petra 1991，Ger.(East)DD 293595.1971，DE 2016602.1965，FR 1409087)。
[0003]甲基化乌洛托品是一种有机阳离子。它的许多种类的盐已经被合成【阴离子包括:Cl—，Br', I—，F—，NO3', SO42', Cr2O72', CoCl42', N3', SCN', C6H5SO3', CH3C6H4SO3', CH3COO', PhCOO', C (NO2)2—(dinitramide，二硝酰胺)，azotetrazolate (偶氮四挫 2—)等等。Hock, Karl 1903，DE139394.Schmitz，K.H.FR 18711，1913.Schmitz，K.H.1913，FR 466619.Jacobs，Walter A.；Heidelbergerj Michael, J.B1.Chem.1915，20，659-83.Hahn, Friedrich L.；Walter, H.Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft[Abteilung]B:Abhandlungen1921，54B，1531-42.Yourteej John A.；Va.，Fredericksburg 1952，US 2607759.Denksteinj Jiri ；Kaderabek, Vladimir 1961，CS 98248.Denksteinj J.；Kaderabek, V.Col 1.Czech.Chem.Comm.1961，26，1373-81.Armstrong, R.D.;Dickinson，T.；Taylor,K.J.EIe ctroanal.Chem.1nt erfac.Electrochem.1975，64，I 55-62.Takahashij T.;Yamamoto，0.J.Appl.Electrochem.1977，7，37-43.Katritzkyj Alan R.；Thindj Sukhpal S.J.Chem.Soc.Pakist.1980，2，51-3.Fabrisj Daniele ;Traldi，Pietro ；Benassij Carlo Alberto ;Pastore，Saveria ;Bettero，Anton1 ;Rossato，Paolo B1.Mass Spectr.1991, 206, 361-366.Gnannj Robert Z.；Wagner, Ross 1.；Christej Karl 0.；Bauj Robert ;01ah，George A.；Wilson, Wiliam W.J.Am.Chem.Soc.1997，119，112-115.AngjHow-Ghee ;Fraenk，Wolfgang ;Karagh1soff，Konstantin ;Klapotke，Thomas M.；Nothj Heinrich ;Sprott，Joanna ;Suter，Max ；Vogt, Martin ；Warchhold, Marcus Z.Anorg.Allg.Chem.2002，2002，628，2901-2906.Li，Wei ；Zheng, Shao-Liang ;Zhu，Chuang-Rong ；Tong, Ye-Xiang ；Chen, Xiao-Ming Austr.J.Chem.2002，55，561-563】。所有这些制备方法概括起来，最基本的是乌洛托品与活性甲基化合物(甲基卤化合物、无机或有机酸酯)直接加成。然而，那些活性甲基化合物一般价格不菲，有的则具有高毒性，限制了甲基化乌洛托品盐的制备与应用。
【发明内容】
[0004]本发明的目的就是针对上述问题提供一种以可方便制备的质子化乌洛托品化合物为单一原料方便合成甲基化乌洛托品盐的方法。
[0005]本发明的技术要点是:质子化乌洛托品在质子性或非质子性介质中于适宜温度下反应，一种乌洛托品阳离子中的亚甲基转移至其它乌洛托品阳离子，生成N-甲基乌洛托品阳离子。在一些例子中，反应生成的N-甲基乌洛托品盐可直接由体系中析出，有的则需通过常规化学处理(如，浓缩或加入沉淀剂等)后得到产物。
[0006]一种制备N-甲基乌洛托品盐的方法，包括以下步骤:
[0007](I)将乌洛托品和质子酸HA在质子性介质I