1-羰基丹参酮iia磺酸钠类似物及其制备和用图

文档序号:8933207阅读:460来源:国知局
1-羰基丹参酮iia磺酸钠类似物及其制备和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及1-羰基丹参酮ΠΑ磺酸钠类似物及其制备和用途。
【背景技术】 [0002]

【发明内容】

[0003] 为解决现有技术存在的缺陷,本发明提供了一种1-羰基丹参酮IIA磺酸钠类似物 及其制备和应用。
[0004] 本发明涉及一种1-羰基丹参酮IIA磺酸钠类似物,结构如式I所示:
进一步的,X为〇。
[0005] 本发明还涉及1-羰基丹参酮IIA磺酸钠的制备方法,所述方法包括如下步骤:
化合物IV氧化制备化合物III反应条件为:1-羟基丹参酮-IIA在二氯甲烷、甲苯、醋酸、 丙酮、硫酸或其任意比例混合溶剂等有机溶剂中,经MnO2 (二氧化锰)、CrO3 (三氧化铬)、 Jones试剂(琼斯试剂)、ΤΕΜΡ0 (2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物)、PCC (氯铬酸吡啶嗡盐)氧化 剂氧化得到1-羰基丹参酮-IIA。1-羟基丹参酮-IIA与氧化剂的摩尔比为1:0. 5-1:5 ;反 应温度为:〇-ll〇°C ;反应时间为:l-16h。其中1-羟基丹参酮-IIA与氧化剂的摩尔比优 选有机溶剂优选:二氯甲烷、甲苯、丙酮、醋酸或其任意比例混合溶剂。氧化剂优 选:Mn0 2、Jones 试剂、Cr03。
[0006] 化合物III制备化合物II反应条件为:1-羰基丹参酮-IIA在冰醋酸,醋酐条 件下与浓硫酸反应生成1-羰基丹参酮-IIA磺酸,1-羰基丹参酮-IIA与浓硫酸摩尔比为 反应温度为:10-50°C,反应时间为:0.25-2. 5h。1-羰基丹参酮-IIA与浓硫酸摩 尔比优选1:5,反应温度优选:15-30°C,反应时间优选:0. 5-lh。
[0007] 化合物II制备化合物I反应条件为:1-羰基丹参酮-IIA磺酸与氯化钠溶液反应 生成1-羰基丹参酮-IIA磺酸钠,反应温度为 :10-50°C。反应温度优选:20-30°C。
[0008] 本发明还涉及上述1-羰基丹参酮-IIA磺酸钠类似物在制备治疗心血管疾病药 物,脑血管疾病药物,治疗肝、肾疾病药物,治疗呼吸系统疾病药物,治疗肿瘤药物的应用。 具体实施例
[0009] 以下通过【具体实施方式】的举例来更详细地说明本发明。以上实施方式是为了说明 本发明的技术目的和有益效果而提供,而绝不意在以任何方式限制本发明。本领域技术人 员通过本发明权利要求书和说明书
【发明内容】
的记载,将容易认识到,可以通过改变或者改 良各种非关键参数,以获得基本上相同的技术方案的结果,这些结果也将落入本发明的权 利要求书的保护范围。
[0010] 1-羰基丹参酮-IIA的制备 实施例1 :
将1-羟基丹参酮-1从(31.211^,0.1臟〇1)溶于二氯甲烷501^中,加入血02(17.411^, 0. 2mmol),室温搅拌反应16h。反应结束后经柱层析分离得固体3. lmg,收率:10%,[M+H] + : 309.2。
[0011] 实施例2: 将1_羟基丹参丽_IIA (31. 2mg,0· Immol)溶于甲苯35mL中,加入MnO2 (8. 6mg, 0. lmmol),搅拌,升温至IKTC反应8h。反应结束后经柱层析分离得固体4. 5mg,收率:15%。
[0012] 实施例3: 将 1_ 羟基丹参酮 _IIA(3L 2mg,0· Immol)溶于醋酸 5mL 中,加入 Cr03( 10mg,0· lmmol), 室温搅拌反应8h。反应结束后经柱层析分离得固体17. 3mg,收率:56%。
[0013] 实施例4: 将1-羟基丹参酮-IIA (31. 2mg,0. lmmol)溶于丙酮5mL中,加入浓硫酸1滴,CrO3 (20mg,0. 2mm〇l),(TC搅拌反应3h。反应结束后经柱层析分离得固体7. 8mg,收率:25%。
[0014] 实施例5 : 将1-羟基丹参酮-1从(31.211^,0.1臟〇1)溶于丙酮51^中,加入允1^8试剂10滴,01: 搅拌反应lh。反应结束后经柱层析分离得固体15. 7mg,收率:51%。
[0015] 1-羰基丹参酮IIA磺酸的制备 实施例6 :
将1-羰基丹参酮-ΠΑ (154mg,0. 5mmol)加到冰醋酸(ImL)和醋酸酐(ImL)的混合液 中。搅拌,降温至l〇°C。滴加浓硫酸(49mg,0. 5mmol)。滴加结束后升温至50°C反应0. 25h。 反应液经柱层析分离得1-羰基丹参酮IIA磺酸97. lmg,收率50%。
[0016] 实施例7: 将1-羰基丹参酮-ΠΑ (154mg,0. 5mmol)加到冰醋酸(ImL)和醋酸酐(ImL)的混合液 中。搅拌,降温至l〇°C。滴加浓硫酸(245mg,2. 5mmol)。滴加结束后升温至50°C反应0. 25h。 反应液经柱层析分离得1-羰基丹参酮IIA磺酸116. 5mg,收率60%。
[0017] 1-羰基丹参酮IIA磺酸钠的制备 实施例8 :
将1-羰基丹参酮ΠΑ磺酸(116. 5mg,0. 3mmol)溶于5mL水中,20-30°C搅拌条件,滴加 饱和氯化钠溶液至大量固体析出,过滤的目标化合物82mg,收率:66. 7%。MS ES-:387. 1, IH-NMR (400MHz, DMS0) ; δ (ppm) :7. 83 (d, 1Η), 7. 56 (d, 1Η), 2. 33 (s,3H),1.95 (m, 2Η), 1.61(m,2H),1.29(s,6H)。
[0018] 生物检测例: 实施例9 :1-羰基丹参酮IIA磺酸钠体外抗心肌细胞损伤作用 培养H9C2大鼠心肌细胞,将分离的心肌细胞接种于96孔培养板中(细胞浓度I X 104 个/mL),每孔100 μ L,培养48 h后更换培养基,加入异丙肾上腺素(终浓度10 μ mol/L),同 时设平行孔3个。设立对照组,给药组加入异丙肾上腺素(终浓度ΙΟμ mol/L)与不同浓度 的供试品(1 μ M、2.5 μ M、5 μ M、10 μ M、20 μ M),阳性对照组加入相应浓度的艾司洛尔,于 37°C、5% C02条件下继续培养48 h,用CCK-8法测定吸收度(Α )值。计算药物抗心肌细胞 损伤效果,公式为:[I- (0D正常-OD给药)/ (0D正常-OD模型)]X 100%。用SPSS软件分 析半数抗损伤恢复浓度EC5tl。结果如下 1-羰基丹参酮IIA磺酸钠对心肌细胞缺氧缺糖损伤的作用
[0019] 实施例10 :1-羰基丹参酮IIA磺酸钠对大鼠 MCAO模型的作用 采用颈内动脉线栓法制备大鼠大脑中动脉阻塞(Middle cerebral artery, MCA0)脑 缺血再灌注模型。共设六个组,即:模型对照组,假手术组,依达拉奉组,1-羰基丹参酮IIA 磺酸钠高、中、低三个剂量组。于脑缺血再灌注后立即静脉注射给药1次,再灌注后24小时 经TTC染色后测定脑梗死面积。脑梗死面积的百分比采用如下公式计算 :
试验结果: 1-羰基丹参酮ΠΑ磺酸钠对MCAO大鼠脑梗死面积的影响
均值土标准误。*P〈 0.05,与模型组比较。
[0020] 实施例11 :1_羰基丹参酮IIA磺酸钠在野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型中的 作用雄性SD大鼠,体重220g±20g,采用皮下注射野百合碱(60mg/kg)的方法制备大鼠肺动 脉高压模型。右心导管法检测测定肺动脉血压及血流动力学指标。注射后二周检测肺动脉 血压,确定造模是否成功,将造模成功的动物分成以下各组(Ii=IO):假手术组:iv生理盐水 2ml/kg;模型组:iv生理盐水2ml/kg;高剂量组:iv 10mg/kg;中剂量组:iv 3mg/kg;低剂 量组:iv lmg/kg。确定造模成功后开始给药,连续注射2周,末次给药后检测各组动物肺动 脉根部径、肺动脉流速、肺动脉和颈动脉平均压, 试验结果:见下表格 1-羰基丹参酮IIA磺酸钠对野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型大鼠肺动脉流速、肺 动脉根部内径作用
*与模型组比较P < 0. 05 与模型组比较P < 0. 05 1-羰基丹参酮IIA磺酸钠对野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型大鼠 mPAP和mCAP的 作用
*与模型组比较P < 〇. 05 与模型组比较P < 0. 05 由上述试验结果可以看出GB注射给药后能够显著的降低野百合碱造成的肺动脉高压 症状,具有治疗肺动脉高压的作用。
[0021] 实施例12 1-羰基丹参酮IIA磺酸钠对裸鼠皮下移植人胃癌SGC-7901的抑制作 用 BALB/ C裸鼠,18-22g,雄性。取对数生长期的人胃癌SGC-7901细胞,收集细胞制备成 浓度为1X107单细胞悬液,在超净工作台内于裸鼠右前肢背部皮下注射0. 2 ml的细胞 悬液。BALB/C裸鼠随机分为4组(每组12只),各组分别于接种24h后腹腔注射给予生理盐 水(阴性对照组)、1-羰基丹参酮IIA磺酸钠高、中、低剂量组(40 μ g/kg、20 μ g/kg、10 μ g/ kg),每d给药一次,共给药2周。喂养期间观察裸鼠精神、饮食及排便情况。于末次给药后 的24h处死裸鼠剥离肿瘤结节并称重,计算抑瘤率: 抑瘤率=[(对照组平均瘤重一实验组平均瘤重)/对照组平均瘤重)]X 100% 试验结果: 如下表数据所示,1-羰基丹参酮IIA磺酸钠中、高剂量组对人胃癌SGC-7901的生长增 殖有良好的抑制作用,高剂量组40 μ g/kg抑瘤率超过50%, 1-羰基丹参酮ΠΑ磺酸钠对裸鼠皮下移植人胃癌SGC-7901的抑制作用(X土SD)
注:与对照组相比,*P〈〇. 05 ;#P〈0. 01。
【主权项】
1. 一种1-羰基丹参酮IIA磺酸钠类似物,其分子结构式为:其中,X为0,NH,S。2. 如权利要求1所述,X为0。3. 制备权利要求2所述的化合物1-羰基丹参酮IIA磺酸钠的方法,其特征在于,所述 方法包括如下步骤:根据权利要求3所述制备方法,化合物IV氧化制备化合物III,其特征在于:1_羟基丹 参酮-IIA(化合物IV)与氧化剂的摩尔比为1:0. 5-1:5 ;反应温度为:0-110°C;反应时间 为:l-16h ;氧化剂包括:Mn02 (二氧化锰);Cr03 (三氧化铬)Jones试剂(琼斯试剂);TEMP0 (2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物);PCC(氯铬酸吡啶嗡盐)等。4. 有机溶剂包括:二氯甲烷,甲苯,醋酸,丙酮,硫酸或其任意比例混合溶剂等。5. 根据权利要求3所述制备方法,化合物III制备化合物II,其特征在于:1_羰基丹参 酮_IIA(化合物III)在冰醋酸,醋酐条件下与浓硫酸反应生成1-羰基丹参酮-IIA磺酸,1-羰 基丹参酮-1从与浓硫酸摩尔比为1:1-1:5,反应温度为:10-501:,反应时间为 :0.25-2.511。6. 根据权利要求3所述制备方法,化合物II制备化合物I,其特征在于:1_羰基丹参 酮-IIA磺酸(化合物II)与氯化钠溶液反应生成1-羰基丹参酮-IIA磺酸钠,反应温度为: 10-50。。。7.根据权利要求4所述制备方法,其特征在于:1_羟基丹参酮-IIA与氧化剂的摩尔比 为;反应温度为:0-110°C ;反应时间为:l_16h ;有机溶剂包括:二氯甲烷、甲苯、丙 酮、醋酸或其任意比例混合溶剂,氧化剂包括:Mn02、Jones试剂、Cr03。8. 根据权利要求5所述制备方法,其特征在于:1-羰基丹参酮-IIA与浓硫酸摩尔比为 1:5。9. 根据权利要求6所述制备方法,其特征在于:反应温度为:20-30°C。10. 根据权利要求1所述化合物在制备治疗心血管疾病药物,脑血管疾病药物,治疗 肝、肾疾病药物,治疗呼吸系统疾病药物,治疗肿瘤药物的应用。
【专利摘要】本发明涉及1-羰基丹参酮IIA磺酸钠类似物及其制备和应用。本发明所提供的1-羰基丹参酮IIA磺酸钠类似物如式(I)所示。本发明所提供的1-羰基丹参酮IIA磺酸钠类似物在心血管疾病治疗,脑血管疾病治疗,肝、肾疾病治疗,呼吸系统疾病治疗,肿瘤治疗均具有良好的治疗效果,且对光、酸、碱、高温具有较高的稳定性。
【IPC分类】A61P9/10, A61P11/00, A61P35/00, A61P9/00, A61P1/16, C07J73/00, A61K31/58, A61P9/12, A61P13/12
【公开号】CN104910250
【申请号】CN201410227077
【发明人】秦引林, 苏梅, 金秋, 陈涛, 伍贤志, 毛黎顺
【申请人】江苏柯菲平医药股份有限公司, 南京柯菲平盛辉制药有限公司, 南京柯菲平制药有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2014年5月27日
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