一种新聚合物及其制备和用图

文档序号:8933327阅读:240来源:国知局
一种新聚合物及其制备和用图
【技术领域】
[0001] 本发明公开了一类新的非线性多嵌段聚合物,以及该聚合物的制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 眼部新生血管疾病是一个世界性的难题,目前的眼部新生血管常见疾病有年龄相 关性黄斑变性,增生型糖尿病性视网膜病,增生性玻璃体视网膜病变,早产儿视网膜病变, 病理性近视,假定眼组织胞浆菌病综合征,分支静脉阻塞,视网膜中央静脉阻塞,视网膜分 支动脉阻塞,视网膜中央动脉阻塞,新生血管与肿瘤相关的视网膜缺血。目前科学界对于眼 部新生血管类疾病的治疗手段非常有限,随着人口老龄化问题的日益迫切,眼部新生血管 疾病的群体的日益增加,而且危害极大,轻则视力模糊,重则会造成失明。视网膜和脉络膜 的新生血管疾病的严重性日益显现,临床上需要一种非常有效的药物去治疗此类疾病。新 生血管疾病的病患非常多,很多疾病病理都与之相关。目前科学界对于眼部新生血管类疾 病的治疗手段很有限。视网膜和脉络膜的新生血管疾病的严重性日益显现,临床上需要一 种非常有效的药物去治疗此类疾病,否则此类疾病将产生多种眼部疾病的病发。年龄黄斑 性病变的群体日益增加,而且危害极大,也成为人类眼部健康的重要威胁。
[0003] 本发明人意外地发现新结构的聚合化合物在不加载任何药物的情况下就可以治 疗上述疾病,效果非常神奇。世界范围内多是聚合物载药后治疗疾病,关于非线性多嵌段聚 合物本身治疗疾病尚无报道。

【发明内容】

[0004] 本发明的内容如下,如下式式I的所示的非线性的多嵌段共聚物,其结构如下:
其中Sl为一段疏水聚合物片段,S2为一段亲水聚合物片段,X为3到30之间的整数, S3代表具有多枝结构的连接化合物,优选星形连接化合物,"一"代表结构间发生化学反应, 结构间发生化合反应。其中Sl选自聚酯,聚酸酐,聚己内酯,或是它们的共聚物,其中优选 聚酸酐。其中S2选自聚乙烯醇,聚乙二醇,聚吡咯烷酮,聚醚,聚氧乙烯嵌段共聚物,或是它 们的共聚物,其中优选聚乙二醇。其中S3是一种连接物,选自含有多元酸的结构,优选如下 化合物:
[0005] 本发明优选结构如下: (聚癸二酸酐一聚乙二醇)-星形连接物。
[0006] 本发明的化合物的制备方法,其特征在于: 1) 将癸二酸在乙酸酐中回流,形成乙酰基化的癸二酸(也可以商购); 2) S3与H0-PEG-NH2反应,PEG的分子量为1-40000,优选1-20000,得到带有多羟基 结尾的星形化合物A ;这里举例H0-PEG-NH2为
其与S3反应, W =1-1000之间的整数,优选W=l-500之间的整数,得到带有多羟基结尾的星形化合物A ; 3) 化合物A (星形化合物)与乙酰基化的癸二酸混合,在100-200°C下反应,反应时间 20min至2h ;待反应混合物冷却后,洗绦,干燥得到星形聚合物B ; 4)将聚合物B至于溶剂中0. 5-24小时,在O-零下30°C中超声反应2-20分钟后,而后 均质器高速搅拌1-20分钟,旋转挥发得到粗产物,后离心收集处理得到终产品式I的长效 制剂。
[0007] 其中所述化学步骤1-4选用溶剂选自:苯、甲苯、吡啶、三氟乙酸、四氢呋喃、氯仿、 四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多 种。最终的化合物B可以制备成适于局部给药的纳米制剂,微球制剂,植入体,所述局部为 玻璃体注射给药或眼部其他方式给药,以及头部,皮肤,鼻内,耳内等局部部位给药。本发明 的化合物的用途,用途为制备治疗由于新生血管而发病的药物,尤其为制备治疗视网膜和 脉络膜新生血管性疾病的药物。本发明新制的化合物可以制备成适于局部给药的纳米制 剂,微球制剂。用途为制备治疗新生血管性相关疾病,尤其是眼部新生血管类疾病例如年龄 相关性黄斑变性疾病的治疗的药物。本发明的聚合物也可连接药物或是包裹药物作为辅 料,但不影响本聚合物的药效作用和药物本身的药效作用,本发明聚合物作为药物辅料或 是偶联药物的同时也具备治疗增生型糖尿病性视网膜病,增生性玻璃体视网膜病变,早产 儿视网膜病变,病理性近视,假定眼组织胞浆菌病综合征,分支静脉阻塞,视网膜中央静脉 阻塞,视网膜分支动脉阻塞,视网膜中央动脉阻塞,新生血管与肿瘤相关的视网膜缺血的作 用。
[0008]
【附图说明】: 图1实施例1的终产物的核磁共振图谱。
【具体实施方式】
[0009] 下面具体实施例对本发明作进一步详细说明,但本发明不仅局限以下实施例。 [0010] 制备实施例如下: 实施例1 1癸二酸80g在800ml乙酸酐中的混合物回流,以形成乙酰基化的癸二酸
2化合物S3
与HO-PEG-NH2 2g放入烧瓶中 反应,即
与S3反应,同时放入二环己基碳二亚胺160mg和四 氢呋喃8mg,混合加入15ml氯仿,在室温下搅拌过夜;然后用乙醚洗涤,并在真空下干燥,得 到带有多羟基基结尾的星形化合物A :
3将A同乙酰基化的-癸二酸混合,在175°C下减压溶聚(高真空熔融缩聚)反应1小 时;待聚合物冷却至室温用氯仿溶解,并用石油醚洗涤并干燥得到星形聚合物B ;
聚乙二醇的分子量为5000,聚酸酐的分子量为2000。
[0011] 4步骤3的800mg聚合物放入8ml二甲基亚砜和12ml的二氯甲烷溶液中48小时; 超声3分钟;然后置入烘箱中1小时;于零下10-20度中均质器超高速搅拌3分钟,而后放 入1%的聚乙烯醇溶液中600转搅拌2小时;离心收集后冻干,即得终产物的纳米粒子。
η为1-500之间的整数,w为1-1000之间的整数。
[0013] 实施例2 1癸二酸100g在900ml乙酸酐中的混合物回流,以形成乙酰基-癸二酸; 2化合物S4 46mg与HO-PEG-NH2 3g放入烧瓶中反应,同时放入二环己基碳二亚胺 160mg和四氢呋喃6mg,混合加入18ml二氯甲烧,在室温下搅拌过夜;然后用乙醚洗绦,并在 真空下干燥,得到带有多羟基结尾的星形化合物A ; 3乙酰基-癸二酸与化合物A混合,在180°C下减压溶聚反应1小时;待聚合物冷却至 室温用氯仿溶解,并用石油醚洗涤并干燥得到星形聚合物B ; 4将该聚合物放入由5ml甲醇和5ml二氯甲烷混合的溶液中;然后置入烘箱中4小时; 于零下10-20度中,超声20分钟;产物放入3%的胆酸溶液中400转搅拌2小时;离心收集 后冻干,即得终产物的微球制剂。
[0014] 效果实验如下: 将实施例1-2制备的样品以及聚癸二酸-乙二醇连接后制成的非星形聚合物(即:聚癸 二酸(分子量为3000)-聚乙二醇(分子量5000)聚合物(未连接S3的聚合物,即非星形化合 物)的纳米制剂,购买的聚乙二醇(分子量为5000,购买于美国西格玛奥德里奇公司),聚癸 二酸(分子量为3000,购买于美国西格玛奥德里奇公司)进行效果实施实验。
[0015] 具体为: 第一组为实施例1样品组; 第二组为实施例2样品组; 第三组为聚癸二酸-乙二醇连接后制成的非星形聚合物(即:聚癸二酸-聚乙二醇的聚 合物(未连接S3的聚合物,即非星形化合物)的纳米制剂组 第四组为聚乙二醇组; 第五组为聚癸二酸组 进行药效作用试验。
[0016] 将实施例1-2制备的样品,第三组,第四组,第五组称取相同重量进行试验。依据 专利文献所述方法,进行化合物对动物眼部新生血管疾病的药效学实验 药物对脉络膜组织增生的抑制作用实验: 取雄性大鼠140只,随机分成7组,即空白组(健康,非制备模型组)、模型对照组(制备 模型组)、实施例1-2组,第三组,第四组和第五组。各组动物数均为20只。每只大鼠随机 选取一眼为实验眼,另一眼为对照眼(同时与空白组进行比对)。除模型对照组外各组均眼 内注射IOug药物或含IOug药物的制剂,模型对照组给等体积的PBS溶液。
[0017] 用激光照射大鼠眼球(造模),光凝后有气泡产生或伴有轻度出血(有时伴有轻 响)标志击破Bruch膜,记为有效点。激光光凝后,向大鼠右眼眼球注入各组药物。光凝 后14天,观察组织增生面积并进行组织学检查。结果如下表1 : 表1视网膜和脉络膜组织增生面积比较(单位2 )
与模型对照组比较邮〈0.05,*邮〈0.01,与健康组比较#?〈0.05,##?〈0.01 按照樊曦等人的在中国中医眼科杂志23卷2期上发表的丹参三七混合液预防视网膜 分支静脉阻塞的实验研宄中所述的方法进行本发明产品对视网膜静脉阻塞疾病的效果。给 药分组同前,给药量同前。考察本发明聚合物实施例1和实施例2的作用效果。
[0018] 表2对大鼠血小板黏附率和血小板聚集率的影响(X土s)
【主权项】
1. 如下式所示具备药理活性的可接枝药物的非线性的多嵌段共聚物,其结构如下:其中S1是一段疏水的聚合物片段,S2是一段亲水的聚合物片段,X为3到30之间的整 数,S3代表多枝结构的连接化合物,优选星形连接化合物,"一"代表结构间发生化学反应, 结构间发生化合反应。2. 权利要求1的聚合物,其中S1选自聚醋,聚己内醋,聚酸酐,及它们的共聚物,其中优 选聚酸酐,其中S2选自聚乙二醇,聚吡咯烷酮,聚乙烯醇,聚醚,聚氧乙烯嵌段共聚物,及它 们的共聚物,其中优选聚乙二醇。3. 权利要求1的聚合物,其中S3是一种连接物,是一种分支状化合物,选自含有多元酸 的结构,优选如下化合物:4. 权利要求1-3的聚合物,其优选结构如下: (聚癸二酸酐一聚乙二醇)-星形连接物。5. 权利要求4所述的化合物的制备方法,其特征在于: 1) 将癸二酸在乙酸酐中回流,形成乙酰基化的癸二酸; 2. S3与H0-PEG-NH2反应,PEG的分子量为1-40000,优选1-20000,得到带有多羟基结 尾的星形化合物A; 3) 化合物A和与乙酰基化的癸二酸反应得到乙酰基结尾的星形嵌段聚合物B; 4) 聚合物B制成纳米,微球或是植入体等适宜制剂; 其中所述化学步骤1-4选用溶剂选自:苯、甲苯、吡啶、三氟乙酸、四氢呋喃、氯仿、四氯 化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。6. 权利要求4的优选结构中最优选:其中StructureA为n为1-500之间的整数,w为1-1000之间的整数。7. 权利要求1-3的化合物的用途,用途为治疗新生血管类疾病。8. 权利要求1-3的化合物的用途,用途为制备治疗眼部新生血管类疾病的药物,尤其 为制备治疗视网膜和脉络膜新生血管性疾病的药物。9. 权利要求1-3的化合物的用途,用途为治疗年龄相关性黄斑病变疾病。10. 权利要求1的任一化合物可以制备成适于局部给药的纳米制剂,微球制剂,植入 体,所述局部为玻璃体注射给药或眼部其他方式给药,以及头部,皮肤,鼻内,耳内等局部部 位给药。
【专利摘要】本发明公开了一类新的非线性多嵌段聚合物,以及该聚合物的制备方法,制备步骤,制备所需试剂和制备后的非线性多嵌段聚合化合物的医疗用途。
【IPC分类】A61K31/785, A61P9/10, A61P27/02, C08G67/04, C08G65/48
【公开号】CN104910373
【申请号】CN201410420334
【发明人】张雅珍, 李铁力, 白毅
【申请人】张雅珍
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2014年8月25日
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