受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学式（I)的杂环酰胺衍生物及它们作为药物的用途。本发明还关注 的相关方面包括制备所述化合物的方法、包含一种或多种式（I)化合物的药物组合物、以 及尤其它们作为P2X 7受体拮抗剂的用途。
【背景技术】
[0002] P2X7受体（P2RX7)属于P2X离子通道型受体家族，由细胞外核酸活化， 特别是被腺苷三磷酸（ATP)活化。P2RX7与其它P2X家族成员的区别为需要高 浓度的（mM范围）ATP激活它，并且它在延长或重复的刺激时能够形成大的孔 (North, R. A. , Physiol. Rev. 2002, 82 (4), 1013-67 ；Surprenant, A. , Rassendren, F. et al. , Science 1996, 272 (5262), 735-8 ；Virginio, C. , MacKenzie, A. et al. , J. Physiol.，1999, 519, 335-46)。P2RX7存在于许多细胞类型上，特别是已知参与炎症和免 疫过程的那些上。这反映为外周和CNS作为单核细胞和小神经胶质细胞的脂多糖S(LPS) 的预激，然后进行ATP刺激，显示导致ILl β以及包括IL18的其它家族成员通过P2RX7 介导的机制局部释放和加工。实际上，缺少Ρ2Χ7受体的小鼠在ATP预激后不能够释放 ILl β，并且ATP刺激提供了其在该通路中的作用的进一步的证据（Solle，Μ.，Labasi，J. et al.，J. Biol. Chem.，2001，276 (I)，125-32)。此外，从单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞脱 落L选择素，肥大细胞中的脱粒以及淋巴细胞中的细胞凋亡全部与P2RX7刺激相关。P2RX7 还在上皮细胞和内皮细胞上表达（Ferrari, D.，Chiozzi, P. et al.，Neuropharmacology 1997, 36(9), 1295-301 ；ffiley, J. S. , Chen, J. R. et al. , Ciba Found Symp. 1996, 198, 149-60 and 160-5 ;North，R. A. ,Physiol. Rev. 2002, 82 (4), 1013-67)。除了其在外周中的作用外， 其在CNS中通过对突触后和/或突触前中枢和外周神经和神经胶质的活化而对神经传递具 有重要的作用（Deuchars, S. A.，Atkinson, L. et al.，J. Neurosci. 2001，21 (18)，7143-52 ; Sperlagh, Β·，Kofalvi, A. et al.，J. Neurochem. 2002, 81 (6)，1196-211)。最近已经使用原 位杂交产生的数据证明P2X7受体mRNA在大鼠脑中广泛地分布。具体地，显著的高P2X7 mRNA表达区域为梨状皮质、海马、脑桥核和脊髓前角（Yu，Y.，Ugawa，S.et al.，Brain. Res. 2008, 1194, 45-55)。因此，P2X7离子通道阻滞剂在各种疾病状态的治疗中的用途有治 疗根据。除了脑膜炎，睡眠障碍，情绪和焦虑症，以及慢性和神经性和炎症性疼痛外，这些 还包括但不限于与中枢神经系统相关的疾病，例如中风或损伤，以及与神经退化和神经炎 症相关的疾病，例如老年痴呆症、亨廷顿氏病、癫痫，肌萎缩侧索硬化症、急性脊髓损伤，以 及脑膜炎，睡眠障碍，情绪障碍和焦虑障碍以及慢性神经性和炎症性疼痛。此外，周围炎性 疾病和自身免疫疾病包括但不限于类风湿关节炎、骨关节炎、银肩病、过敏性皮炎、哮喘、慢 性阻塞性肺疾病、气道高反应性、脓毒性休克、支气管炎、肾小球肾炎、肠易激病、皮肤损伤、 肺气肿、肢体腰带营养不良型2B、纤维化、滑膜炎痤疮脓疱病综合征、动脉粥样硬化、烧伤损 伤、脊髓损伤、骨质增生性骨炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、恶性细胞的生长和转移、成肌细 胞白血病、糖尿病、外伤、脑膜炎、骨质疏松症、烧伤损伤、缺血性心脏病，静脉曲张和创伤全 部为已表明涉及P2X7通道的实例。此外，最近的报道表明P2RX7和慢性、炎症和神经疼痛 之间的联系（Chessel 1，I. P.，Hatcher, J. P. et al.，疼痛，2005, 114 (3)，386-96)。总之，这 些发现表明P2X7受体在神经元的突触传递过程中的作用，因此表明P2X7拮抗剂作为新的 治疗工具治疗神经痛的潜在的治疗作用。
[0003] 鉴于上述评论，对于可有效地用于治疗神经性疼痛、慢性炎症疼痛、炎症和神经退 行性疾病的P2X7拮抗剂有大量的需求。
[0004] 例如，已经在WO 2008/066789(咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物）、W0 2008/124153(吡 唑并[l，5-a]吡啶衍生物）、W0 2009/023623 (1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶和吲哚衍生物）、W0 2009/108551(吲哚衍生物）和WO 2009/132000(喹啉和异喹啉衍生物）中公开了还可为 P2X7受体拮抗剂的不同的羧酰胺衍生物。还在WO 2013/108227中公开了具有杂环酰胺结 构的其它P2X7受体拮抗剂。
【发明内容】
[0005] 下文计量了本发明的各种实施方式：
[0006] 1)本发明涉及式（I)的杂环酰胺衍生物或这样的化合物的盐（尤其是药学上可接 受盐）， 其中，
η表示1、2或3 ; X 表不 _〇_ 或-CH2-; R1表示氢、（C i - C2)烷基或羟基-(C1 - C2)烷基； R2表示氢，并且R3表示杂环；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成未被取代的 或被氟单取代或双取代的5元至7元的饱和的碳环；并且 R4表示氢，或未被取代或被（C1-C4)烷基、（C1-C 3)氟烷基或卤素单取代或双取代的杂 芳基。
[0007] 根据实施方式1)的式（I)化合物可包含一个或多个立体异构或不对称的中心，例 如一个或多个不对称的碳原子。双键上的取代基可以（Z)构型或（E)构型存在，除非另外表 明。因此，式（I)化合物可以立体异构体的混合物存在，或者优选以纯的立体异构体存在。 可以本领域技术人员已知的方式分离立体异构体的混合物。
[0008] 文中提供的不同定义旨在一致地适用于式（I)、（Istl)、（Ist2)和（I st3)的化合物， 如实施方式1)至22)中的任一个所定义，并且在整个说明书和权利要求书中已作必要的修 正，除非另外明确说明的定义提供了更宽或更窄的定义。众所周知术语的定义或优选的定 义限定并可独立于（或结合）如文中定期的其它术语的任何定义或优选的定义而代替各个 术语。
[0009] 单独或结合使用的术语"烷基"是指包含1至4个碳原子的直链或支链烷基。术 语"（Cx-Cy)烷基"（X和y的每个为整数），是指如之前定义的包含X至y个碳原子的烷基。 例如，（C1-C4)烷基包含1至4个碳原子。烷基的典型实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
[0010] 在"R1"表示"（C1-C2)烷基"的情况下，该术语的意指如上面定义的（C「C 2)烷基。 所述基团的实例为甲基和乙基。优选甲基。
[0011] 在"（C1-C4)烷基"是杂芳基的取代基的情况下，术语"（C 1-C4)烷基"是指如上面定 义的（c「c4)烷基。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基 和叔丁基。优选甲基。
[0012] 术语"羟基-(Cx-Cy)烷基"(x和y每个都为整数）单独使用或结合使用时，是指如 上面定义的包含X至y个碳原子的烷基，其中一个氢原子被羟基取代。例如，羟基-(C 1-C2) 烷基包含一个或两个碳原子，其中一个氢原子被羟基取代。所述基团的实例为羟甲基和羟 乙基。
[0013] 在"R1"表示"羟基-(C1-C2)烷基"的情况下，该术语是指如上面定义的羟 基-(C 1-C2)烷基。所述基团的典型实例为羟甲基、1-羟乙基和2-羟乙基。优选羟甲基。
[0014] 术语"5至7元饱和的碳环单独使用或结合使用时，是指包含5、6或7个碳原子的 饱和的单环。优选包含6或7个碳原子的饱和的单环；并且最优选包含6个碳原子的饱和 的单环。所述环的实例为环戊基、环己基和环庚基。最优选环己基。
[0015] 术语"（Cx-Cy)氟代烷基" (X和y每个都为整数）是指如上面定义的包含X至y个 碳原子的烷基，其中，一个或多个（并且可能全部）氢原子被氟取代。例如，（C 1-C3)氟代烷 基包含1至3个碳原子，其中，1至7个氢原子被氟取代。
[0016] 在"（C1-C3)氟代烷基"杂芳基的取代基的情况下，术语"（C 1-C3)氟代烷基"意指如 上面定义的（C1-C3)氟代烷基。所述基团的典型实例为二氟甲基、三氟甲基、2, 2-三氟乙基 和2, 2, 2-三氟乙基。优选三氟甲基。
[0017] 术语卤素意指氟、氯或溴。
[0018] 在"卤素"杂芳基的取代基的情况下，术语"卤素"意指氟、氯或溴；并且优选氯。
[0019] 术语"杂环"单独或结合使用时，是指包含氮原子以及任选地一个附加的选自氮、 氧和硫中的杂原子的5至7元环的饱和的单环基团。优选6元杂环基团。杂环基优选通过 氮原子连接到分子的其它部分。这样的杂环基团的典型实例为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚基、1，4-氧杂氮杂环庚烷基（1，4-oxaz印anyl)和1，4-硫氮 杂卓（l，4-thiazepanyl)。优选的实例为哌啶基（尤其是哌啶-1-基）和吗啉基（尤其是 吗啉-4-基）。杂环基未被取代，或者被氟单取代或双取代。未被取代的或被单取代或被双 取代的杂环基最优选的实例为4, 4-二氟-哌啶-1-基和吗啉-4-基。
[0020] 术语"6元杂环"单独或组合使用时，是指包含一个氮以及任选择地一个氧原子的 6元环的饱和的单环部分。6元杂环基团优选通过氮原子连接到分子的剩余部分。这样的 杂环基团的典型实例为哌啶基和吗啉基。优选的实例为哌啶-1-基和吗啉-4-基。6元杂 环基团未被取代或被氟单取代或双取代。未被取代或被单取代或双取代的6元杂环基团的 最优选实例为4, 4-二氟-哌啶-1-基和吗啉-4-基。
[0021] 术语"杂芳基"单独使用或结合使用时，意指包含1或2个独立地选自氧、氮或硫的 杂原子的5元或6元单环芳香环。优选6元杂芳基。实例为呋喃基、嚼挫基、异嚼挫基、噻吩 基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。优选的实 例为吡啶基（尤其是吡啶-3-基）和嘧啶基（尤其是嘧啶-5-基）。杂芳基是如所明确地 定义的未经取代的或经取代的。未经取代的或经取代的杂芳基的优选的实例为2-氯-5-吡 啶、2-三氟甲基吡啶-5-基、2-甲基-嘧啶-5-基和2-三氟甲基-嘧啶-5-基。最优选 2_氣-啦啶_5_基。
[0022] 术语"6元杂芳基"单独使用或结合使用时，意指包含1或2个氮原子的6元单环芳 香环。实例为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。优选的实例为吡啶基（尤其是吡啶-3-基） 和嘧啶基（尤其是嘧啶-5-基）。6元杂芳基是如所明确地定义的未经取代或经取代的。 未经取代或经取代的杂芳基的优选实例为2-氯-吡啶-5-基、2-三氟甲基-吡啶-5-基、 2-甲基-嘧啶-5-基和2-三氟甲基-嘧啶-5-基。最优选2-氯-吡啶-5-基。
[0023] 2)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)所述的化合物或这样的化合物 的盐（尤其是药学上可接受盐），其中 η表示1、2或3 ; X 表不 _〇_ 或-CH2-; R1表示氢、（C i - C2)烷基或羟基-(C1 - C2)烷基； R2表示氢，并且R 3表示6元杂环；或者R2和R 3与它们所连接的碳原子一起形成未被 取代的或被氟单取代或双取代的6元或7元的饱和的碳环；并且R4表示氢或未被取代或被 (C1 - C4)烷基、（C1-C3)氟烷基或卤素单取代或双取代的6元杂芳基；前提是R 1和R4中的一 个不是氢。
[0024] 3)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)或2)中的任一项所述的化合物 或这样的化合物的盐（尤其是药学上可接受盐），其中 η表示1或2 ; X 表不 _〇_ 或-CH2-; R1表示氢、甲基或羟甲基； R2表示氢，并且R3表示6元杂环，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成未被取 代的或被氟单取代或双取代的6元或7元的饱和的碳环；并且R4表示氢或被甲基、三氟甲 基或氯单取代的6元杂芳基。
[0025] 4)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)所述的化合物或这样的化合物 的盐（尤其是药学上可接受盐），其中 η表示1或2 ; X 表不 _〇_ 或-CH2-; R1表不氢； R2表示氢，R3表示杂环，或者（优选地）R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成未被取 代的或被氟单取代或双取代的6元或7元的饱和的碳环；并且R4表示未被取代或被（C i -C4)烷基、（C1-C3)氟烷基或卤素单取代或双取代的杂芳基。
[0026] 5)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)所述的化合物或这样的化合物 的盐（尤其是药学上可接受盐），其中 η表示1或2 ; X 表不 _〇_ 或-CH2-; R1表不氢； R2表示氢，R3表示6元杂环；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成未被取代的 或被氟双取代的6元饱和的碳环；并且R4表示未被取代或被甲基，三氟甲基或氯单取代的 杂芳基。
[0027] 6)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)所述的化合物或这样的化合物 的盐（尤其是药学上可接受盐），其中 η表示1或2 ; X 表不 _〇_ 或-CH2-; R1表不氢； R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成未被取代的或被氟双取代的6元饱和的碳环； 并且R4表示被氯单取代的6元杂芳基。
[0028] 7)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)的化合物或这样的化合物的盐 (尤其是药学上可接受盐），其中 η表示1、2或3 ; X 表不 _〇_ 或-CH2-; R1表示（C i - C2)烷基或羟基-(C1 - C2)烷基； R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成未被取代的6元或7元饱和的碳环；并且R4表 示氢。
[0029] 8)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)的化合物或这样的化合物的盐 (尤其是药学上可接受盐），其中 η表示1或2 ; X 表不 _〇_ 或-CH2-; R1表示甲基或羟甲基； R2和R 3与它们所连接的碳原子一起形成未被取代的6元饱和的碳环；并且R4表示氢。
[0030] 9)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)、2)或7)的任一项的化合物或 这样的化合物的盐（尤其是药学上可接受盐），其中η表示1或2。
[0031] 10)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至8)中的任一项的化合物或 这样的化合物的盐（尤其是药学上可接受盐），其中η表示1。
[0032] 11)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至8)中的任一项的化合物或 这样的化合物的盐（尤其是药学上可接受盐），其中η表示2。
[0033] 12)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至11)中的任一项的化合物或 这样的化合物的盐（尤其是药学上可接受盐），其中X表示-ο-。
[0034] 13)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至11)中的任一项的化合物或 这样的化合物的盐（尤其是药学上可接受盐），其中X表示-ch 2-。
[0035] 14)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)、2)、7)或9)至13)中的任一 项的化合物或这样的化合物的盐（尤其是药学上可接受盐），其中R 1表示羟基-(C i - C2)烷 基。
[0036] 15)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)、2)、7)或9)至13)中的任一 项的化合物或这样的化合物的盐（尤其是药学上可接受盐），其中R 2表示氢，并且R3表示 杂环。
[0037] 16)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至5)或9)至14)中的任一 项的化合物或这样的化合物的盐（尤其是药学上可接受盐），其中R 2表示氢，并且R3表示6 元杂环。
[0038] 17)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至6)或9)至14)中的任一项 的化合物或这样的化合物的盐（尤其是药学上可接受盐），其中R 2和R3与它们所连接的碳 原子一起形成未被取代的或被氟双取代的6元的饱和的碳环。
[0039] 18)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至5)或9)至17)中的任一项 的化合物或这样的化合物的盐（尤其是药学上可接受盐），其中R 4表示未被取代的或被甲 基、三氟甲基或氯单取代的6元杂芳基。
[0040] 19)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至18)中的任一项的化合物或 这样的化合物的盐（尤其是药学上可接受盐），其中，在所述酰胺部分的α碳原子的手性中 心如式（I stl)中所述：
[0041] 20)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至18)中的任一项的化合物或 这样的化合物的盐（尤其是药学上可接受盐），其中，在所述酰胺部分的α碳原子的手性中 心如式（I st2)中所述：
[0042] 21)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至20)中的任一项的化合物以 及这样的化合物的盐（尤其是药学上可接受盐），其中，在连接到R 1的所述碳原子的手性中 心如式（Ist3)中所述：
[0043] 22)优选的如实施方式1)中定义的式（I)化合物选自以下组成的组中： N-α-环庚基-2-羟乙基）-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺（Ν-α-cyclohe ptyl-2-hydroxyethyl)-5, 6-dihydrofuro[2, 3-d]thiazole-6-carboxamide)； N_((1-(6-氯吡啶-3-基）环己基）甲基）-5, 6-二氢呋喃并[2, 3-d]噻唑-6-甲酰 胺； N-(2-(4, 4-二氟哌啶-1-基）-2-(2-甲基嘧啶-5-基）乙基）-5,6-二氢呋喃并
[2, 3-d]噻唑-6-甲酰胺； N-(2-吗啉代-2-(6-(三氟甲基）吡啶-3-基）乙基）-5, 6-二氢呋喃并[2, 3-d]噻 唑-6-甲酰胺； N-((S)-I-环己基-2-羟乙基）-5, 6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-6-甲酰胺； N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基）-2-吗啉代乙基）-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻 唑-6-甲酰胺； N- (2- (4, 4-二氟哌啶-1-基）-2- (2-甲基嘧啶-5-基）乙基）-5, 6-二氢-4H-环戊二 烯并[d]噻唑-6-甲酰胺； N-((S)-I-环己基-2-羟乙基）-6, 7-二氢-5H-吡喃并[2, 3-d]噻唑-7-甲酰胺； N- (2- (2-甲基嘧啶-5-基）-2-吗啉代乙基）-6, 7-二氢-5H-吡喃并[2, 3-d]噻 唑-7-甲酰胺； N-(2-(6-氯吡啶-3-基）-2-(4, 4-二氟哌啶-1-基）乙基）-6, 7-二氢-5H-吡喃并 [2, 3-d]噻唑-7-甲酰胺； N-((R)-I-环己基乙基）-4, 5, 6, 7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺； N-((S)-I-环己基-2-羟乙基）-4, 5, 6, 7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺； N-((1-(6-氯吡啶-3-基）环己基）甲基）-4, 5, 6, 7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺； ^((1-(6-氯吡啶-3-基）-4,4-二氟环己基）甲基）-4,5,6,7-四氢苯并[(1]噻 唑-7-甲酰胺； N-(2-吗啉代-2-(2-(三氟甲基）嘧啶-5-基）乙基）-4, 5, 6, 7-四氢苯并[d]噻 唑-7-甲酰胺； N-((S)-I-环己基-