一种脂肪酰胺的制备方法

一种脂肪酰胺的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学合成技术领域，涉及一种脂肪酰胺的制备方法，具体来讲是 利用取代的末端烯烃和一氧化碳与胺缩醛或胺为原料，通过过渡金属催化剂或与醛共同催 化下发生氢胺羰基化反应，得到脂肪酰胺结构的化合物。
【背景技术】
[0002] 酰胺作为一种重要的精细化学品，在农药、医药、香料等行业有着广泛的用途。酰 胺基团是常见的药效基团，广泛存在于各种具有生理活性天然产物和合成药物中，同时也 是构成各种功能材料的片段。例如，舒必利，对淡漠、退缩、木僵、抑郁、幻觉和妄想症状的效 果较好，适用于精神分裂症单纯型、偏执型、紧张型及慢性精神分裂症的孤僻、退缩、淡漠症 状；对抑郁症状有一定疗效；用于治疗呕吐、酒精中毒性精神病、智力发育不全伴有人格障 碍、胃及十二指肠溃疡等。氨苄西林主要用于敏感菌所致的泌尿系统、呼吸系统、胆道、肠道 感染以及脑膜炎、心内膜炎等。克林霉素，抗生素类药物，为林可霉素的衍生物，其主要用来 对抗各种感染性疾病。由于这类化合物用途特殊，近年来人们开发了大量的合成方法。
[0003] 传统的合成酰胺的方法有很多种，例如：（1)羧酸与胺的缩合酰化反应；（2)氨或 胺与酰卤的酰化反应；（3)氨或胺与酸酐的酰化反应；（4)酯交换为酰胺；（5)氰基转化为 酰胺。虽然该类方法有较高的收率，不需要使用催化剂，但是该类方法需要受到羧酸或酰 氯以及各种添加剂的限制，实际应用受到极大地限制。为克服上述非催化反应的种种弊 端，人们发展了金属催化的合成酰胺衍生物的方法，如方法一至三，具体参考文献：（I)S. Zhenga,Y.Wang,C.Zhang,J，LiuajC.XiajAppL OrganometaL Chem.2014,28, 48; (2)P.XiejY.XiejB.Qian,H.Zhou,C.XiajH.Huang,J. Am. Chem. Soc., 2012, 134,9902; (3)X.J.Fang,R.Jackstell,M.Beller,Angew. Chem. Int. Ed.2013,52,14089〇
虽然这些较之前的方法有所进步，但是仍然存在一些不足。例如：方法一，虽然反应高 效，但是该反应需要卤代物作为底物，反应经济性并不高；方法二，虽然反应比较新颖，但是 底物仅适用于芳基甲苯类化合物，而且需要当量的氧化剂引发该反应，导致反应底物拓展 受到严重限制；方法三，虽然反应比较新颖，但是底物范围仅适用于芳香胺类化合物，因此 底物适用性范围受到严重限制。虽然该类金属催化的方法较之前的反应改进很多，但是仍 然需要高温高压、当量添加剂，原子经济性不高。因此，直接利用烯烃与胺缩醛或胺反应，通 过氢胺羰基化反应，高原子经济性制备底物适用性范围广泛的脂肪酰胺衍生物具有重要的 理论意义和广泛的应用前景。

【发明内容】

[0005] 本发明的目的在于提供一种简洁高效的脂肪酰胺的制备方法。
本发明所述脂肪酰胺的制备方法，其特征在于以取代的末端烯烃、一氧化碳和胺缩醛 或胺为原料，通过过渡金属催化剂催化或与醛共同催化，在配体参与或与添加剂的共同参 与下，于有机溶剂中在50-120°C下反应12-24小时；反应结束后抽干溶剂，柱层析即可得到 脂肪酰胺类化合物。
[0007] 所述末端烯烃与胺缩醛或胺的摩尔比为2:1~4:1 ;所述过渡金属催化剂、醛、配 体和添加剂占胺缩醛或胺的摩尔百分含量依次为1~5%、0~10%、1~10%、0~50%。
[0008] 所述末端烯烃的结构式为R1-CH=CH2，其中=R1代表碳原子数为1到20的脂肪基团 或碳原子数为4到30的芳香基团。所述脂肪基团为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或苄基； 所述芳香基团为吡啶基、吡啶衍生物基、苯基、取代苯基或萘基。
[0009] 所述胺缩醛为环状胺缩醛或结构式为R22N-CH2-NR2JA胺缩醛，其中R2代表碳原子 数为1到10的脂肪基团。所述环状胺缩醛为吗啉或四氢吡咯；所述脂肪基团为乙基、丙基、 丁基或苄基。
[0010] 所述胺为环状脂肪胺或结构式为HNR32的胺，其中R3代表氢、碳原子数为1到10 的脂肪基团或碳原子数为4到10的芳香基团。所述环状脂肪胺为吗啉或四氢吡咯；所述脂 肪基团为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或苄基；所述芳香基团为吡啶基、吡啶衍生物基、苯 基、取代苯基、1-萘基或2-萘基。
[0011] 所述醛的结构式为R4CHO,其中R4代表氢、碳原子数为1到10的脂肪基团或碳原 子数为4到10的芳香基团。所述脂肪基团为甲基、乙基、丙基、丁基或苄基；所述芳香基团 为呋喃基、呋喃衍生物基、吡啶基、吡啶衍生物基、苯基、取代苯基、1-萘基或2-萘基。
[0012] 所述添加剂为盐酸、硫酸、硝酸、高氯酸、乙酸及其酸酐、三氟乙酸及其酸酐、苯甲 酸及其衍生物、对甲苯磺酸及其衍生物、三氟甲磺酸或有机胺盐酸盐。所述有机胺盐酸盐为 脯氨酸甲酯盐酸盐、脯氨酸乙酯盐酸盐或三乙胺盐酸盐。
[0013] 所述一氧化碳的压力为：1.OMpa~ 4.OMpa。优选的一氧化碳压力为I.OMpa。
[0014] 所述过渡金属催化剂为二氯化钯（PdCl2)、二溴化钯（PdBr2)、二碘化钯（PdI2)、二 (三苯基膦）二氯化钯（PdI2 (PPh3) 2)、醋酸钯（Pd(OAc) 2)、三氟醋酸钯（Pd(TFA) 2)、烯丙基氯 化钯（（PdCl(allyl) ) 2)、二亚甲基丙酮钯（Pd2 (dba) 3)、(环辛二烯）二氯化钯（PdCl2 (COD))、 (环辛二烯）二溴化钯（PdBr2 (COD))或(环辛二烯）二碘化钯（PdI2 (COD))。优选的金属催化 剂为三氟醋酸钯。
[0015] 所述配体为二（二苯基膦）甲烷（DPPM)、二（二苯基膦）乙烷（DPPE)、二（二苯基膦） 丙烷（DPPP)、二（二苯基膦）丁烷（DPPB)、二（二苯基膦）戊烷（DPPPen)、二（二苯基膦）己烷 (DPPH)、三苯基膦（Ph3P)、三萘基膦（（naphthal)3P)、三（4-氯基苯基）膦（（/^ClPh)3P)、三 (邻甲基苯基）膦（（ttol)3P)、4, 5-双二苯基膦-9, 9-二甲基氧杂蒽（XantPhos)、双（2-二 苯基磷苯基）醚（DPEPhos)或（±)-2, 2'-双-(二苯膦基）-1，1'-联萘（BINAP)。优选的 配体为二(二苯基膦）戊烷（DPPPen)。
[0016] 所述有机溶剂为苯、硝基甲烷、甲苯、三氟甲苯、二甲苯、均三甲苯、1，4-二氧六环、 乙腈、丙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、 甲基环戊基醚、四氢呋喃、A二甲基甲酰胺、％，二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和苯甲醚中 的一种或几种混合物。优选的有机溶剂为苯甲醚。
[0017] 本发明与现有技术相比具有以下优点： 1、本发明在工业上廉价易得的过渡金属催化剂的催化下，由末端烯烃和一氧化碳与胺 缩醛或胺，通过氢胺羰基化的方法，仅一步即可高效制备脂肪酰胺化合物，该反应原料及催 化剂廉价易得，合成工艺简单，大大降低了合成成本。
[0018] 2、本发明可以一步高效合成展脂肪基团的酰胺，弥补了烯烃的氢胺羰基化仅适 用于芳基胺类衍生物的不足。
[0019] 3、本发明反应条件温和，操作简单，底物适用性范围宽，易于工业化。
[0020] 4、本发明反应原料及催化剂清洁无毒，对环境污染小。
[0021]5、本发明反应过程清洁，更符合绿色化学的要求。
【具体实施方式】
[0022] 实施例1 ，脂肪基取代的酰胺衍生物3aa的制备 其合成路线如下：
将苯乙烯Ia(91yL, 0.8mmol)、胺缩醛 2a(81.2mg, 0.2mmol)，Pd(TFA)2 (3.3mg, 0. 01mmol),DPPPen(5. 3mg, 0. 012mmol),NH2CH2CO2Me?HCl(5. 0mg, 0. 04 mmol),H2O(4yL, 0. 22mmol)加入I. 0mL苯甲酿中，一氧化碳（10atm)，120 〇C反应 21小时后停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为87%，蒸干溶剂，柱层析乙酸乙酯/石 油醚（1:10)，得到纯品酰胺衍生物3aa。产物为白色固体，产率72%。
[0023]1 (400MHz,CDCl3) 8 2.70 (dd,J1 = 7.4：Hz,J2 =10.4Hz, 2H), 3.03 (dd, ^ = 7.4Hz,J2 =10.4Hz, 2H), 4.37 (s, 2H),4.60 (s, 2H), 7.06 (d, /=6.9Hz, 2H), 7.19-7.21 (m, 5H),7.24-7.35 (m, 8H); 13CNMR(100MHz,CDCl3)S31.6，35. 1，48. 3，49.9，126. 2，126. 3，127.4， 127.6, 128.3, 128.5, 128.5, 128.6, 129.0, 136.4, 137.4, 141.2, 172.8; HRMS(ESI)calcd.forC23H23NO[M+Na] : 352.1672,found: 352.1670. 实施例2展脂肪基取代的酰胺衍生物3aa的制备 将苯乙烯Ia(91yL, 0.8mmol)、胺缩醛 2a(81.2mg, 0.2mmol) ,PdCl2 (0.01mmol),DPPPen(5. 3mg, 0.012mmol),NH2CH2CO2Me^HCl(5.0mg, 0.04mmol),H2O(4 yL, 0.22mmol)加入1.0mL苯甲醚中，一氧化碳（10atm)，120 °C反应21小时后停止 反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为63%。
[0024] 实施例3 ，脂肪基取代的酰胺衍生物3aa的制备 将苯乙烯Ia(91yL, 0.8mmol)、胺缩醛 2a(81.2mg, 0.2mmol) ,Pd(OAc)2 (0.01mmol),DPPPen(5. 3mg, 0.012mmol),NH2CH2CO2Me^HCl(5.0mg, 0.04mmol),H2O(4 yL，0.22mmol)加入1.0mL苯甲醚中，一氧化碳（10atm)，120 °C反应21小时后停止 反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为54%。
[0025] 实施例4，脂肪基取代的酰胺衍生物3aa的制备 将苯乙烯Ia(91yL，0.8mmol)、胺缩醛 2a(81.2mg, 0.2mmol)，PdCl2(COD) (0. 01mmol),DPPPen(5. 3mg, 0. 012mmol),NH2CH2CO2Me?HCl(5. 0mg, 0. 04mmol), H2O(4yL, 0.22mmol)加入LOmL苯甲醚中，一氧化碳（10atm)，120 °C反应21小时 后停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为80%。
[0026] 实施例5 ，脂肪基取代的酰胺衍生物3aa的制备 将苯乙條Ia(91uL, 0.8mmol)、胺缩酸 2a(81.2mg, 0.2mmol)，Pd2(dba)3 (0. 01mmol),DPPPen(5. 3mg, 0. 012mmol),NH2CH2CO2Me?HCl(5. 0mg, 0. 04mmol), H2O(4yL, 0.22mmol)加入LOmL苯甲醚中，一氧化碳（10atm)，120 °C反应21小时 后停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为41%。
[0027] 实施例6 ，脂肪基取代的酰胺衍生物3aa的制备 将苯乙烯Ia(91yL, 0.8mmol)、胺缩醛 2a(81.2mg, 0.2mmol)，Pd(TFA)2 (3.3mg, 0.01mmol), DPPPen(5.3mg, 0.012mmol),NH2OH?HCl (0.04mmol), H2O (4 yL，0.22mmol)加入1.0mL苯甲醚中，一氧化碳（10atm)，120 °C反应21小时后停止 反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为47%。
[0028] 实施例7 ，脂肪基取代的酰胺衍生物3aa的制备 将苯乙烯Ia(91yL, 0.8mmol)、胺缩醛 2a(81.2mg, 0.2mmol)，Pd(TFA)2 (3.3mg, 0. 01mmol),DPPPen(5. 3mg, 0. 012mmol),PhCOOH(0. 04mmol),H2O(4yL, 0. 22 mmol)加入1.0mL苯甲醚中，一氧化碳（10atm)，120 °C反应21小时后停止反应，加入 正十六烷作为内标，GC收率为8%。
[0029] 实施例8 ，脂肪基取代的酰胺衍生物3aa的制备 将苯乙烯Ia(91yL, 0.8mmol)、胺缩醛 2a(81.2mg, 0.2mmol)，Pd(TFA)2 (3.3mg, 0. 01mmol), DPPPen(5. 3mg, 0. 012mmol),NEt3 ?HCl (0. 04mmol), H2O (4 yL，0.22mmol)加入1.0mL苯甲醚中，一氧化碳（10atm)，120 °C反应21小时后停止 反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为63%。
[0030] 实施例9 ，脂肪基取代的酰胺衍生物3aa的制备 将苯乙烯la(91yL, 0.8mmol)、胺缩醛 2a(81.2mg, 0.2mmol)，Pd(TFA)2 (3.3mg, 0.01mmol),DPPPen(5. 3mg, 0.012mmol),NH2CH2CO2H*HC1 (0.04mmol),H2O(4 yL，0.22mmol)加入1.0mL苯甲醚中，一氧化碳（10atm)，120 °C反应21小时后停止 反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为69%。
[0031] 实施例10 ，脂肪基取代的酰胺衍生物3aa的制备 将苯乙烯 Ia (91yL, 0.8 mmol)、胺缩醛 2a (81.2mg, 0.2mmol)，Pd(TFA)2 (3.3 mg, 0. 01mmol), DPPPen(5. 3 mg, 0. 012mmol), NH2CH2CO2Et?HCl(0? 04mmol), H2O (4yL，0.22mmol)加入LOmL苯甲醚中，一氧化碳（10atm)，120 〇C反应21小时后停 止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为62%。
[0032] 实施例11 ，脂肪基取代的酰胺衍生物3aa的制备 将苯乙烯 Ia (91yL, 0.8 mmol)、胺缩醛 2a (81.2mg, 0.2mmol)，Pd(TFA)2 (3.3 mg, 0.01mmol), DPPPen(5.3 mg, 0.012mmol),NH2CH(Ph)CO2Me^HCl(0.04mmol), H2O(4yL, 0.22mmol)加入LOmL苯甲醚中，一氧化碳（10atm)，120 °C反应21小时 后停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为69%。
[0033] 实施例12 ，脂肪基取代的酰胺衍生物3ba的制备 其合成路线如下：
将对甲基苯乙條（0? 8mmol)、胺缩酸 2a(81. 2mg, 0? 2mmol),Pd(TFA)2 (3.3mg, 0.01mmol),DPPPen(5.3mg, 0.012mmol),NH2CH2CO2Me^HCl(0.04mmol),H2O(4 yL，0.22mmol)加入1.0mL苯甲醚中，一氧化碳（10atm)，120 °C反应21小时后停止 反应，蒸干溶剂，柱层析乙酸乙酯/石油醚（1:10)，得到纯品酰胺衍生物3ba。产物为白色 固体，产率73%。
[0034] 1(400MHz,CDCl3)S2. 29(s，3H)，2.69 (t，/ =7.4Hz, 2H)，3.01 (t， / = 7. 4Hz, 2H)，4. 36(s，2H)，4. 59(s，2H)，7. 05-7. 08 (m，6