一种n-酰基脲衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及N-酰基脲衍生物的合成方法。
【背景技术】
[0002] N-酰基脲是很多具有生物活性的药物分子的骨架结构。在新型绿色农药研发领 域，N-酰基脲衍生物以其结构多样性、高生物活性、绿色环保等优点而成为当今绿色农药的 一个重要发展方向，目前市场在售的伏虫隆、苏脲II号等多种杀虫剂均为N-酰基脲衍生 物；N-酰基脲衍生物在抗癌方面也表现出较高的生物活性，是潜在的抗癌药物，具有广阔 的市场应用前景。
[0003] N-酰基脲衍生物的合成方法一直是有机化学的热点，目前为止关于N-酰基 脲衍生物的合成方法主要有碱与异氰酸盐的反应和酸与尿素衍生物的偶合等。Klaus Bjerglund在 2012 年报导了一种合成N-酰基脲的方法（J.Org.Chem. 2012, 77, 3793.)，该 方法采用芳香卤代物、尿素衍生物和CO为底物，二氧六环为溶剂，在钯催化、碳酸钾及配体 作用下于80°C下反应，纯化后得N-酰基脲衍生物。该方法底物普适性好，但仍然存在一定 不足之处：
[0004] (1)上述方法中采用CO为酰基源，因其剧毒且易燃易爆，使用的安全性较差。 [0005] (2)上述方法需要过渡金属作为催化剂，使得成本增高。
[0006] (3)上述反应需复杂配体，增加了成本及难度。
[0007] (4)上述方法在反应过程中要加热回流，需额外给反应提供热能。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是针对现有N-酰基脲衍生物合成方法的不足之处，提供一种N-酰 基脲衍生物的合成方法。本方法采用价格便宜的苯甲酰胺衍生物为原料，超价碘化合物作 氧化剂，在碱作用下经Hoffmann重排-亲核加成反应获得相应产品。本方法无有毒气体、 配体和过渡金属等参与，具有反应条件温和，对生产设备要求低，工艺简单，制备反应生产 安全，容易操作，原料易得，反应时间短，效率高，提纯简单，利于工业化等优点。
[0009] 实现本发明目的的技术方案是：一种N-酰基脲衍生物的合成方法，以各种苯甲酰 胺衍生物为原料，超价碘化合物作氧化剂，在碱的作用下，经Hoffmann重排-亲核加成反应 及浓缩、提纯的简单后处理工艺而得成品。其具体方法步骤如下：
[0010] (1)进行HofTmann重排-亲核加成反应
[0011] 以各种苯甲酰胺衍生物为原料，超价碘化合物作氧化剂，在碱的作用下，在无水 溶剂中，按照苯甲酰胺衍生物毫摩尔：超价碘毫摩尔：碱毫摩尔：无水溶剂毫升之比为 1.0: (1.2~1.8) : (1.5~3.0) : (5.0~7.0)的比例，在反应器中先加入苯甲酰胺衍 生物和超价碘后，氩气置换1小时处理后加入无水溶剂，搅拌下，再在冰浴下加碱，加料完 毕之后，氩气保护下室温持续搅拌反应3. 5小时，就制备出N-酰基脲衍生物的反应液。
[0012] 所述的苯甲酰胺衍生物为各种卤素取代、硝基取代、甲基取代、甲氧基取代的苯甲 酰胺衍生物，超价碘为二醋酸碘苯（A)、亚碘酰苯（B)、苯乙炔基三氟乙酸碘苯（C)和羟基对 甲苯磺酰氧基碘苯（D)，碱为氢化钠、氨基钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧 化钾、碳酸钾，溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷、正丁醚、乙醚。
[0013]
[0014] (2)进行产品浓缩、纯化
[0015] 第⑴步完成后，对第⑴步制备出的N-酰基脲衍生物的反应液，饱和碳酸氢钠 淬灭，乙酸乙酯萃取后，通过旋转蒸发浓缩萃取液，收集浓缩液，浓缩液经硅胶柱层析纯化， 用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得产品。
[0016] 所述的洗脱液为乙酸乙酯：石油醚的比例为I. 0 : (5. 0~8. 0)的混合液。
[0017] 本发明采用上述技术方案后，主要有以下效果：
[0018] (1)二醋酸碘苯便宜易得，制备工艺简单，生产成本低，便于推广应用。
[0019] (2)室温下即可反应，反应条件温和，原料和反应试剂相对稳定，能耗低，合成操作 简便，后处理简便，成本低廉。
[0020] (3)投料方式简单，加料时间短，有利于工业化生产。
[0021] 本发明方法可广泛应用于N-酰基脲衍生物的工业化生产。采用本发明方法制备 出的产品可广泛用作杀虫剂和潜在抗癌药物等，满足市场面广量大的需求。
【具体实施方式】
[0022] 下面结合【具体实施方式】，进一步说明本发明。
[0023] 实施例1
[0024] -种N-酰基脲衍生物的合成方法，其具体步骤如下：
[0025] (1)以苯甲酰胺为原料，二醋酸碘苯A为氧化剂，在叔丁醇钾作用下，在无水四氢 呋喃溶剂中，按照苯甲酰胺毫摩尔：二醋酸碘苯毫摩尔：叔丁醇钾毫摩尔：无水四氢呋喃 毫升之比为1.0 : 1.2 : 2. 0 : 5. 0的比例，在反应器中先加入苯甲酰胺（60mg，0. 5mmol) 和二醋酸碘苯（193mg，0. 6mmol)，氩气置换1小时处理后加入无水四氢呋喃（2. 5mL)，搅拌 下，再在冰浴下加叔丁醇钾（112mg，I.Ommol)，加料完毕之后，氩气保护下室温持续搅拌反 应3. 5小时，就制备出N-酰基脲衍生物的反应液。
[0026] (2)第⑴步完成后，对第⑴步制备出的N-酰基脲衍生物的反应液，饱和碳酸 氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取后，通过旋转蒸发浓缩萃取液，收集浓缩液，浓缩液经硅胶柱层析 纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得棕色固体1-苯 基-3-苯甲酰基脲（El) (31mg，收率52% )。
[0027]
[0028] 所述的洗脱液为乙酸乙酯：石油醚的比例为I. 0 : 8. 0的混合液。
[0029] 实施例2
[0030] 一种N-酰基脲衍生物的合成方法，其具体步骤同实施例1，其中：
[0031] 步骤（1)中，以苯甲酰胺为原料，亚碘酰苯B为氧化剂，在叔丁醇钾作用下，在无水 四氢呋喃溶剂中，按照苯甲酰胺毫摩尔：亚碘酰苯毫摩尔：叔丁醇钾毫摩尔：无水四氢呋 喃毫升之比为1.0 : 1.2 : 2. 0 : 5. 0的比例，在反应器中先加入苯甲酰胺（60mg，0. 5mmol) 和亚碘酰苯（132mg，0. 6mmol)，氩气置换1小时处理后加入无水四氢呋喃（2. 5mL)，搅拌下， 再在冰浴下加叔丁醇钾（112mg，I.Ommol)，加料完毕之后，氩气保护下室温持续搅拌反应 3. 5小时，就制备出N-酰基脲衍生物的反应液。
[0032] 步骤⑵中，得产物棕色固体1-苯基-3-苯甲酰基脲（El) (10mg，收率17% )。
[0033] 实施例3
[0034] 一种N-酰基脲衍生物的合成方法，其具体步骤同实施例1，其中：
[0035] 步骤（1)中，以苯甲酰胺为原料，苯乙炔基三氟乙酸碘苯C为氧化剂，在叔丁醇钾 作用下，在无水四氢呋喃溶剂中，按照苯甲酰胺毫摩尔：苯乙炔基三氟乙酸碘苯毫摩尔： 叔丁醇钾毫摩尔：无水四氢呋喃毫升之比为1.0 : 1.2 : 2.0 : 5.0的比例，在反应器中先 加入苯甲酰胺（60mg，0. 5mmol)和苯乙炔基三氟乙酸碘苯（250mg，0. 6mmol)，氩气置换1小 时处理后加入无水四氢呋喃（2. 5mL)，搅拌下，再在冰浴下加叔丁醇钾（112mg，l.Ommol)， 加料完毕之后，氩气保护下室温持续搅拌反应3. 5小时，就制备出N-酰基脲衍生物的反应 液。
[0036] 步骤⑵中，得产物棕色固体1-苯基-3-苯甲酰基脲（El) (31mg，收率52% )。
[0037] 实施例4
[0038] 一种N-酰基脲衍生物的合成方法，其具体步骤同实施例1，其中：
[0039] 步骤（1)中，以苯甲酰胺为原料，羟基对甲苯磺酰氧基碘苯D为氧化剂，在叔丁醇 钾作用下，在无水四氢呋喃溶剂中，按照苯甲酰胺毫摩尔：羟基对甲苯磺酰氧基碘苯毫摩 尔：叔丁醇钾毫摩尔：无水四氢呋喃毫升之比为1.0 : 1.2 : 2.0 : 5.0的比例，在反应 器中先加入苯甲酰胺（60mg，0. 5mmol)和羟基对甲苯磺酰氧基碘苯（235mg，0. 6mmol)，氩 气置换1小时处理后加入无水四氢呋喃（2. 5mL)，搅拌下，再在冰浴下加叔丁醇钾（112mg， I.Ommol)，加料完毕之后，氩气保护下室温持续搅拌反应3. 5小时，就制备出N-酰基脲衍生 物的反应液。
[0040] 步骤（2)中，得产物棕色固体1-苯基-3-苯甲酰基脲（El) (27mg，收率45% )。
[0041] 实施例5
[0042] 一种N-酰基脲衍生物的合成方法，其具体步骤同实施例1，其中：
[0043] (1)以苯甲酰胺为原料，二醋酸碘苯为氧化剂，在叔丁醇钾作用下，在无水四氢呋 喃溶剂中，按照苯甲酰胺毫摩尔：二醋酸碘苯毫摩尔：叔丁醇钾毫摩尔：无水四氢呋喃毫 升之比为1.0 : 1.5 : 2. 0 : 5. 0的比例，在反应器中先加入苯甲酰胺（60mg，0. 5mmol)和 二醋酸碘苯（242mg，0. 75mmol)，氩气置换1小时处理后加入无水四氢呋喃（2. 5mL)，搅拌 下，再在冰浴下加叔丁醇钾（112mg，I.Ommol)，加料完毕之后，氩气保护下室温持续搅拌反 应3. 5小时，就制备出N-酰基脲衍生物的反应液。
[0044] 步骤（2)中，得产