利用羰基化反应一锅法合成类trpa1调节剂前体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药、细胞生物学等技术领域，具体涉及到利用羰基化反应一锅法合 成类TRPAl调节剂前体的新合成方法。
【背景技术】
[0002] TRPAl(transientreceptorpotentialAl)，又称ANKTMl，是一种瞬间受体电位 离子通道，激活后引起钙离子通透入细胞内。瞬时受体电位离子通道（Transientreceptor potentialionchannels，am,s)是近年来发现存在于细胞膜或胞内细胞器膜上的非选择 性阳离子通道。其中TRPAl亚型被认为介导生物对外界低温、刺激性化学物质和机械刺激 的感受，TRPAl还参与炎症性和神经病理性疼痛的发病机制。最新研宄表明TRPAl的受体 是咳嗽的"开关"。这一受体位于肺部表面的神经末梢上，如果有刺激物随空气进入肺部，遇 到这一受体就会将其激活，从而引起一系列反应，使人咳嗽。
[0003]TRPAl首先被定义为一种感受伤害性低温刺激的TRP族离子通道，该通道能被低 于17°C的低温刺激激活，因此将TRPAl定义为一种低温感受器。除了低温刺激，TRPAl还 能被多种外源性刺激物质激活，比如异硫氰酸烯丙酯（芥子油的主要成分）、肉桂醛（肉桂 油的主要成分）、大蒜素（大蒜提取物）、丙烯醛（催泪气体的主要成分）以及福尔马林等。 在组织损伤、炎症反应和氧化应激中释放的一些内源性物质，经研宄发现也具有激活TRPAl 的作用。除了介导生物对外界低温、刺激性化学物质和机械刺激的感受，TRPAl还参与炎症 性疼痛发病机制。正是因为TRPAl的这些特性，使得TRPAl成为疼痛治疗的新靶点，广泛的 应用于药物研发领域。因此关于TRPAl调节剂的研宄工作一直是医药研宄领域的研宄重 点。其结构式如下：
[0005] 本发明合成的类TRPAl调节剂前体，其结构式如下：
[0007]类TRPAl调节剂前体
[0008] 通过羰基化反应一锅法合成了类TRPAl调节剂前体，为该类化合物的合成提供了 新的合成路径，因其简单的合成线路，具有巨大的应用价值。
[0009]目前文献报道的这类TRPAl调节剂前体的合成方法非常少，合成路径如下：
[0011] 以上合成路线存在以下缺点：
[0012] (1)操作步骤繁琐，不利于大规模工业生产。
[0013] (2)合成成本高昂。
[0014] (3)使用低温操作，增加了操作难度。
【发明内容】
[0015] 本发明利用羰基化反应一锅法合成类TRPAl调节剂前体，具有原料简单易得，操 作简洁，产率优良等优点，为一系列TRPAl调节剂前体的合成提供了一条高效新颖的合成 路线。
[0016] 本发明技术方案如下。
[0017] 利用羰基化反应一锅法合成类TRPAl调节剂前体的方法，合成路线如下：
[0019] 上述方法中，所述类TRAPl调节剂前体由化合物1，即2-乙酰基苯乙酸甲酯与化合 物2苯胺经羰基化反应制得；具体步骤如下：
[0020] (1)取化合物1与化合物2于反应容器中，加入催化剂、氧化剂，再加入溶剂，于常 温下搅拌1-48小时，得到反应混合物；
[0021] (2)取步骤（1)得到的反应混合物，套上充有一氧化碳和氧气气体的气球，进行羰 基化反应，得到TRPAl调节剂前体类似物。
[0022] 上述方法中，所述催化剂为钯盐；所述氧化剂为氧气，对苯醌，二氧化锰，碳酸银， 醋酸铜，氧化铜或过硫酸钾；所述溶剂为甲苯（PhMe)和N，N-二甲基甲酰胺（DMF)的混合溶 剂，其中甲苯（PhMe)和N，N-二甲基甲酰胺（DMF)的混合体积比例为1 :100~100 :1 ;所述 羰基化反应温度为40-150°C。
[0023] 上述方法中，所述化合物1与化合物2的摩尔比为I: (1~4)。
[0024] 上述方法中，所述催化剂的加入量满足：催化剂与化合物1的摩尔比为（0. 05~ 0. 5) :I;所述氧化剂的加入量满足：氧化剂与化合物1的摩尔比为（1~4) : 1。
[0025] 上述方法中，所述充有一氧化碳和氧气气体的气球压力为1~1〇〇个大气压。
[0026] 上述方法中，所述羰基化反应的时间为1~72小时。
[0027] 上述方法中，羰基化反应结束后采用柱层析将产物分离纯化；所述柱层析洗脱液 为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯之间的体积比为1~40:1。
[0028] 与现有技术相比，本发明的优势在于：
[0029] (I)CO气体廉价易得，采用CO作为羰基源来合成类TRPAl调节剂前体，增加了反应 的实用性。
[0030] (2)采用一锅法的的合成手段，操作简洁，提高了反应的应用价值。
[0031] (3)化合物1和化合物2都是可购买原料（其中苯胺为工业化产品），无需提前合 成，缩短了合成路径，使合成过程更加高效。
[0032] (4)本发明中提供的混合溶剂、混合溶剂中各个物质的配比以及反应温度对于目 标产物的制备起到关键性的作用。
【附图说明】
[0033] 图1为实施例1中得到的类TRPAl调节剂前体的核磁共振氢谱；
[0034] 图2为实施例1中得到的类TRPAl调节剂前体的核磁共振碳谱。
【具体实施方式】
[0035] 下面通过具体实施例对该发明作进一步的描述。
[0036] 实施例1
[0037] 类TRPAl调节剂前体的合成
[0038] 在25mL的试管中加入2-甲酰基苯乙酸甲酯0. 2毫摩尔，苯胺0. 2毫摩尔，二氯二 乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯（PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺（DMF)作 为混合溶剂，体积比为10:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气的气球 作为羰基源，于100摄氏度下搅拌。TLC(薄层色谱法）检测反应结束后将反应液冷却到室 温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再 通过柱层析分离纯化，得到目标产物类TRPAl调节剂前体，所用的柱层析洗脱液为体积比 为10 :1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率55%。
[0039] 本实施例所得产品结构见照图1与图2。
[0040] 实施例2
[0041] 类TRPAl调节剂前体的合成
[0042] 在25mL的试管中加入2-甲酰基苯乙酸甲酯0. 2毫摩尔，苯胺0. 2毫摩尔，二氯二 乙腈钯0. 01毫摩尔，氧化铜0. 2毫摩尔，加入甲苯（PhMe)作为溶剂，于常温下搅拌12小 时。然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌。TLC(薄层色 谱法）跟踪检测，没有检测到目标产物。
[0043] 实施例3
[0044] 类TRPAl调节剂前体的合成
[0045] 在25mL的试管中加入2-甲酰基苯乙酸甲酯0. 2毫摩尔，苯胺0. 2毫摩尔，二氯二 乙腈钯0.Ol毫摩尔，氧化铜0. 2毫摩尔，加入N，N-二甲基甲酰胺（DMF)作为溶剂，于常温 下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌。 TLC(薄层色谱法）跟踪检测，只能检测到痕量的目标产物。
[0046] 实施例4
[0047] 在25mL的试管中加入2-甲酰基苯乙酸甲酯0. 2毫摩尔，苯胺0. 2毫摩尔，二氯二 乙腈钯0. 01毫摩尔，氧化铜0. 2毫摩尔，加入乙腈（CH3CN)作为溶剂，于常温下搅拌12小 时。然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌。TLC(薄层色 谱法）跟踪检测，没有检测到目标产物。
[0048] 实施例5
[0049] 在25mL的试管中加入2-甲酰基苯乙酸甲酯0. 2毫摩尔，苯胺0. 2毫摩尔，二氯二 乙腈钯〇. 01毫摩尔，氧化铜〇. 2毫摩尔，加入1，4-二氧六环（dioxane)作为溶剂，于常温 下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌。 TLC(薄层色谱法）跟踪检测，没有检测到目标产物。
[0050] 实施例6
[0051] 在25mL的试管中加入2-甲酰基苯乙酸甲酯0. 2毫摩尔，苯胺0. 2毫摩尔，二氯二 乙腈钯0. 01毫摩尔，氧化铜0. 2毫摩尔，加入二甲基亚砜（DMSO)作为溶剂，于常温下搅