3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的合成方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种3-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物的合成方法及其应用。
【背景技术】
[0002] 咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物广泛存在于许多重要的药物分子中。这些药物分 子具有抗病毒、抗菌、抗炎等药效。目前针对这一系列骨架分子的合成方法虽然有许多 报道，但是关于3-氰基咪挫并[1，2-a]吡啶化合物的合成方法却很少见（Synthesis 2011，15, 2445 - 2453)。而且现有文献方法存在底物普适性差、原料合成复杂、反应产率低 等缺点。由于氰基作为一种重要的官能团可以转化成其他多种多样的官能团，因此对于开 发合成3-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的新路径方法有着十分重要的意义。
[0003] 沙立吡旦和奈可吡旦都是具有氨甲基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶骨架的药物分 子，它们是具有镇静和抗焦虑作用的药物。
[0004] 现有的制备沙立吡旦和奈可吡旦的方法主要是由2-氨基吡啶与a-溴代苯 乙酮经过多步反应制得（US5064836,1991);或者是由一些经过特殊修饰的原料经过多 步反应制得（Angew?Chem?Int?Ed?2011，50,5678 - 5681;CN102358739B;Eur?J?0rg? Chem. 2013, 35 - 39)。这些合成方法大都具有反应步骤冗长、反应产率低等缺点。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是克服现有技的不足，提供一种3-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶类化合 物的合成方法及其应用。
[0006] -种3-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶化合物合成方法的反应式为：
[0007]
[0008] 以碘化亚铜为催化剂，空气气氛下，N-甲基吡咯烷酮为溶剂，加热至100_130°C反 应15-20小时；上述结构式中的R1为氢、烷基或卤素；R2为芳基、杂环或烯基。
[0009] 3-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶化合物用于合成沙立吡旦或奈可吡旦。
[0010] 所述沙立吡旦的合成方法包括以下步骤：
[0011]
[0012] 第一步，2-(4-氯苯基）-3-氰基咪唑并[l，2_a]吡啶的合成：空气气氛下，将2-氨 基吡啶，4-氯苯乙酮，苯乙腈，碘化亚铜的N-甲基吡咯烷酮混合液置于120°C条件下反应 17小时；反应结束后，待反应混合液冷却至常温；加入乙酸乙酯，并用硅藻土过滤，滤液倒 入水中，再用乙酸乙酯萃取；合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤；用旋转蒸发仪除去溶 剂乙酸乙酯，剩余物用柱层析分离纯化得到2-(4-氯苯基）-3-氰基咪唑并[l，2-a]吡啶；
[0013] 第二步，沙立吡旦的合成：在o°c和氮气气氛下，向氢化铝锂的四氢呋喃悬浊液 中，慢慢用一次性针筒滴加2-(4-氯苯基）-3-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶的四氢呋喃溶液； 待滴加完成后，将反应液至于常温下反应3小时；反应完后，在冰水浴中冷却；再向反应混 合液中次序缓慢地滴加水，15%的氢氧化钠溶液和水；反应液在常温下搅拌30分钟；再用 硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取；合并有机相后用无水硫酸钠干燥；除去溶剂，剩余物溶 于二氯甲烷中，(TC条件下加入三乙胺，4-二甲氨基吡啶，丁酸酐；混合液在0°C下搅拌反应 10分钟，再在常温下反应30分钟；反应结束后的溶液依次用饱和碳酸氢钠，IM的盐酸溶液， 水以及饱和氯化钠溶液洗涤；收集有机相，干燥，蒸干溶剂；剩余物中加入N，N-二甲基甲酰 胺，在冰水浴条件下分批加入氢化钠；混合液在常温下搅拌反应30分钟；再加入碘甲烷，在 常温下搅拌反应1小时；反应结束后将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取；有机相用无水硫 酸钠干燥后蒸去溶剂；剩余物用柱层析分离纯化得到沙立吡旦。
[0014] 所述奈可吡旦的合成方法，包括以下步骤：
[0015]
[0016] 第一步，2-(4-乙基苯基）-3_氰基-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成：空气气氛 下，将2-氨基-5-甲基吡啶，4-乙基苯乙酮，苯乙腈，碘化亚铜的N-甲基吡咯烷酮混合液 置于120°C条件下反应17小时；反应结束后，待反应混合液冷却至常温；加入乙酸乙酯，并 用硅藻土过滤，滤液倒入水中，再用乙酸乙酯萃取；合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤； 用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯，剩余物用柱层析分离纯化得到2-(4-乙基苯基）-3-氰 基-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
[0017] 第二步，奈可吡旦的合成：在0°C和氮气气氛下，向氢化铝锂的四氢呋喃悬浊液 中，慢慢用一次性针筒滴加2-(4-乙基苯基）-3-氰基-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的四氢 呋喃溶液；待滴加完成后，将反应液至于常温下反应3小时；反应完后，在冰水浴中冷却；再 向反应混合液中次序缓慢地滴加水，15%的氢氧化钠溶液和水；反应液在常温下搅拌30分 钟；再用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取；合并有机相后用无水硫酸钠干燥；除去溶剂， 剩余物溶于二氯甲烷中，〇°C条件下加入三乙胺，异戊酰氯；反应混合液在常温下反应2小 时；反应结束后的溶液依次用饱和碳酸氢钠，IM的盐酸溶液，水以及饱和氯化钠溶液洗涤； 收集有机相，干燥，蒸干溶剂；剩余物中加入N，N-二甲基甲酰胺，在冰水浴条件下分批加入 氢化钠；混合液在常温下搅拌反应30分钟；再加入碘甲烷，在常温下搅拌反应1小时；反应 结束后将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取；有机相用无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂；剩余 物用柱层析分离纯化得到奈可吡旦。
[0018] 本发明克服了现有文献方法存在的底物普适性差、原料合成复杂、反应产率低等 缺点，具有原料简单易得、操作简便、条件温和、底物普适性好、经济高效等优点；而且该方 法可以有效地应用于药物分子沙立吡旦和奈可吡旦的合成，克服了现有合成方法存在的反 应步骤冗长、原料不易制备、反应产率低等缺点。
【具体实施方式】
[0019] 实施例1
[0020]
[0021]采用如下步骤：向25mL反应管中加入2-氨基吡啶（56mg，0.6mmol)，苯 乙酮（60mg, 0? 5mmol)，CuI(95mg, 0? 5mmol)，加入溶剂NMP(ImL)，最后加入苯乙腈 (70mg，0. 6mmol)。将反应液置于120°C的油浴锅中，空气条件下反应17小时。反应结 束后，待反应混合液冷却至室温，向其中加入IOmL乙酸乙酯，并用硅藻土过滤，滤液倒 入15mL水中，再用乙酸乙醋萃取三次（3X5mL)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过 滤，用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯，再用柱层析分离得到产物80毫克，产率73%。1H 匪R(400MHz，CDCl3) :S8. 38 (dt，J= 6. 8,I. 2Hz，1H)，8. 24 - 8. 15 (m，2H)，7. 79 (d，J= 9. 2Hz，1H)，7. 58 - 7. 43 (m，4H)，7. 11 (td，J= 6. 8, 0? 8Hz，1H)?13C匪R(100MHz，CDCl3) :8 153. 3, 146. 7, 131. 0, 130. 2, 129. 0, 128. 9, 127. 3, 125. 6, 118. I, 114. 8, 112. 7, 93. 9.
[0022] 实施例2
[0023]
[0024] 采用如下步骤：向25mL反应管中加入2-氨基吡啶（56mg,0?6mmol), 4-甲 基苯乙酮（67mg, 0? 5mmol)，CuI(95mg, 0? 5mmol),加入溶剂NMP(ImL)，最后加入苯 乙腈（70mg，0. 6mmol)。将反应液置于120 °C的油浴锅中，空气条件下反应17小 时。反应结束后，待反应混合液冷却至室温，向其中加入IOmL乙酸乙酯，并用硅藻 土过滤，滤液倒入15mL水中，再用乙酸乙醋萃取三次（3X5mL)。合并有机相，用无 水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯，再用柱层析分离得到产物93 毫克，产率 80%。1HNMR(400MHz,CDCl3) :88.36 (d,J= 6.8Hz, 1H), 8.10 (d,J= 8. 0Hz, 2H), 7. 77(d,J=9. 2Hz, 1H), 7. 51 - 7. 43(m,1H), 7. 33(d,J=8. 0Hz, 2H), 7. 10(td,J =6. 8, 0. 8Hz, 1H), 2. 43 (s, 3H).13C NMR(100MHz, CDCl3) : 8 153. 4, 146. 7, 140. 5, 12 9. 7, 128. 8, 128. 2, 127. 2, 125. 6, 118. 0, 114. 7, 112. 9, 93. 5, 21. 5. HRMS:calcd. for C15H11NjM+], 233. 0953 ; found, 233. 0955.
[0025] 实施例3
[0026]
[0027]采用如下步骤：向25mL反应管中加入2-氨基R比啶（56mg,0?6mmol)，2-甲基 苯乙酮（67mg, 0? 5mmol)，CuI(95mg, 0? 5mmol)，加入溶剂NMP(ImL)，最后加入苯乙腈 (70mg，0. 6mmol)。将反应液置于100°C的油浴锅中，空气条件下反应15小时。反应结 束后，待反应混合液冷却至室温，向其中加入IOmL乙酸乙酯，并用硅藻土过滤，滤液倒 入15mL水中，再用乙酸乙醋萃取三次（3X5mL)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过 滤，用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯，再用柱层析分离得到产物65毫克，产率56%。1H 匪R(400MHz，CDCl3) :8 8.41 (d，J= 6.8Hz，1H)，7.83 (d，J= 8.8Hz，1H)，7.59 (d，J= 7. 6Hz, 1H), 7. 55 - 7. 48 (m, 1H), 7. 42 - 7. 29 (m, 3H), 7. 15 (t,J= 6. 8Hz, 1H), 2. 53 (s, 3H).13C 匪R(100MHz,CDCl3) :S155. 0, 146. 2, 137. 3, 131.I, 130. 4, 130. 3, 129. 8, 128. 7, 126 .0, 125. 6, 118. 2, 114. 9, 112. 0, 96. 4, 20. 4.HRMS:calcd.forC15H11N3 [M+], 233. 0953 ； found:233. 0952.
[0028] 实施例4
[0029]
[0030] 采用如下步骤：向25mL反应管中加入2-氨基吡啶（56mg,0?6mmol), 4-叔