2,8-二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种朝格尔碱衍生物的合成方法，特别是一种2, 8-二芳基（氨基）朝 格尔碱衍生物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 肝癌是最常见的恶性肿瘤之一。目前的治疗方法有手术治疗、放射治疗及药物治 疗等。手术治疗可以暂缓甚至终止肝癌细胞的扩散，但会对病人造成较严重的二次伤害。由 于身体已经不堪重负，一些病人在手术切除肝癌病灶后却死于伤口感染。化学药物可以减 少患者的病痛、延长生存时间，是较为理想的重要手段和治疗方法。因此，近年来对抗肝癌 新药的研发成为药学、化学、药理学、毒理学等多学科领域具有重要的实际意义。
[0003] 虽然化学药物可以减少患者的病痛、延长生存时间，但目前还没有能有效杀伤肝 癌细胞的化学药物，因此病人一旦被确证患有肝癌，医生一般不建议服药治疗。已有的药物 一般作为手术治疗肝癌的辅助用药。即使作为抗肝癌药物，其耐受性迅速增强，有效期短 (最长的为17.6周）。
[0004]TB及其衍生物所具有的特殊V型腔状结构，和多个氢键结合位点，可与DNA中的 A-T-T片断选择性结合。而A-T-T片断多出现在端粒中，端粒是大多数肿瘤细胞DNA生长、 延长的部分。因此，理论上TB及其衍生物具有优良的抑制肿瘤细胞快速增殖的功能。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是要提供一种2, 8-二芳基（氨基）朝格尔碱衍生物的合成方法，将 吩噻嗪、咔唑等具有生理活性的片断引入TB骨架，希望通过二者的强强联合筛选到具有抗 肝癌活性的化合物，以解决目前康肝癌药物严重缺乏的问题。
[0006] 本发明的目的是这样实现的：本发明的2, 8-二芳基（氨基）朝格尔碱衍生物包 括：2⑶-三芳基吡啶（三吡啶）朝格尔碱（TB)衍生物、2, 8-二芳基朝格尔碱（TB)衍生物 和2-芳基-8-氨基朝格尔碱（TB)衍生物；
[0007] 1、2 (8)-三芳基吡啶（三吡啶）朝格尔碱衍生物的合成方法，"2 (，8)-三芳基吡啶 (三吡啶）朝格尔碱（TB)衍生物"的物质结构如下：
[0008]
[0009] (a)TFA, -15°C-〇°C, 6d； (b)n-BuLi,trimethylborate, -78〇C-r.t. ； (c)Pd(PPh3 )4,K2CO3,toluene, 110°C(THF, 70°C)
[0010] 该方法包括如下步骤：
[0011] I)化合物la，即2, 8-二溴朝格尔碱的合成：
[0012] -15°C下250mL干燥的三口圆底烧瓶中加入60mmol对溴苯胺和120mmol多聚甲 醛，搅拌下用恒压漏斗缓慢滴入120mL三氟乙酸（TFA)，溶液变成枣红色，滴加完毕后，0°C 下继续搅拌6d;反应完毕后，减压蒸掉三氟乙酸TFA，将残液转至装有冰块的烧杯中，缓慢 加入氨水中和，CH2Cl2(3X30mL)萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，柱层析分离，石油醚：乙酸乙 酯=6:1，得浅黄色固体Ia即2, 8-二溴朝格尔碱；
[0013] 2)化合物2,即2, 8-朝格尔碱二硼酸的合成：
[0014] 在IOOmL三口瓶中加入10mmolla，40mL无水四氢呋喃，氩气保护下冷却至-78°C， 用注射器缓慢注入12mm〇ln-BuLi的正己烷溶液，保持此温度继续搅拌反应30min，再快速 注入硼酸三甲酯14mmol，关掉制冷，缓慢升至室温，加入40mL水终止反应；CH2Cl2萃取，水层 用6MHCl酸化，出现大量白色沉淀，抽滤，水洗，干燥得白色固体2,即2, 8-朝格尔碱二硼 酸，2. Ig产率66%;
[0015] 3)溴代三芳基吡啶的合成
[0016] 研鉢中加入50mmol苯乙酬，50mmol4_漠苯甲酸和75mmolNaOH，快速研磨，直至 物质全固化，再加入6.Og苯乙酮，3.OgNaOH，继续研磨，直至物质全固化。将固体研碎，移至 1000 mL圆底烧瓶中，加入乙醇500mL，回流搅拌，加入500mmol醋酸铵，继续回流搅拌8h;反 应结束后，蒸掉部分溶剂，降温室温，析出白色针状晶体即溴代三芳基吡啶。
[0017] 4)溴代三联吡啶的合成
[0018] 研鉢中加入50mmol2-吡啶乙酮，50mmol4_溴苯甲酸和75mmolNaOH，快速研磨，直 至物质全固化，再加入6. 0g2-吡啶乙酮，3.OgNaOH，继续研磨，直至物质全固化；将固体研 碎，移至1000 mL圆底烧瓶中，加入乙醇500mL，回流搅拌，加入500mmol醋酸按，继续回流搅 拌8h;反应结束后，蒸掉部分溶剂，降温室温，析出白色针状晶体即溴代三联吡啶。
[0019] 5)化合物3a，即8-4 '_2"，6"-二苯基吡啶基苯基朝格尔碱-2-硼酸的合成
[0020] 将0. 5mmol化合物2，1.Immol溴代三芳基吡啶和Pd(PPh3)4(10%，摩尔百分比）加 入50mL的侧支茄型反应瓶中，氩气保护下注入15mL的甲苯和IOmLK2CO3溶液（2M)，避光 Il〇°C反应24h，反应结束后冷却，加入IOmL水淬灭反应，CH2Cl2 (3XIOmL)萃取，无水Na2SO4 干燥有机相，柱层析，淋洗液石油醚：乙酸乙酯=6:1得固体3a，8-4 '_2"，6"_二苯基吡 啶基苯基朝格尔碱-2-硼酸，总产率20% ;
[0021] 6)化合物3b，S卩8-4 三吡啶基苯基朝格尔碱-2-硼酸和化合物3c，即 2, 8-双-4 三吡
[0022] 啶基苯基朝格尔碱的合成
[0023] 将0.5mmol化合物2,1.Immol溴代三吡啶和Pd(PPh3)4(K) %，摩尔百分比）加 入50mL的侧支茄型反应瓶中，氩气保护下注入15mL的甲苯和IOmLK2CO3溶液（2M)，避光Il〇°C反应24h，反应结束后冷却，加入IOmL水淬灭反应，CH2Cl2 (3XIOmL)萃取，无水Na2SO4 干燥有机相，柱层析，淋洗液石油醚：乙酸乙酯=6:1，得到固体3b，即8-4 三吡啶基苯 基朝格尔碱-2-硼酸，总产率18%，固体3c，2, 8-双-4 三吡啶基苯基朝格尔碱，总产率 25% ；
[0024] 2、2, 8-二芳基朝格尔碱的合成方法，该方法包括如下步骤：
[0029] 1)化合物lb，即2, 8-二碘朝格尔碱的合成：
[0030] -15 °C下IOOmL干燥的三口圆底烧瓶中加入20mmol对碘苯胺和40mmol多聚 甲醛，搅拌，用恒压漏斗缓慢滴入40mLTFA，溶液变成枣红色，滴加完毕后，(TC下继续搅 拌6d;反应完毕后，减压蒸掉TFA，将残液转至装有冰块的烧杯中，缓慢加入氨水中和， CH2Cl2(3X30mL)萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，柱层析分离，石油醚：乙酸乙酯=8:1，得浅 黄色针状固体lb，即2, 8-二碘朝格尔碱；
[0031] 2)化合物4,即2, 8-二芳基朝格尔碱的合成
[0032]依次称取0? 5mmol化合物lb、I.Immol芳基硼酸、2mmolK2C0#PPd(PPh3)4(10%， 摩尔百分比）于50mL圆底烧瓶中，氩气保护下加入IOmL甲苯，避光，IKTC油浴中搅拌反应 48h;反应结束后，加入5mL水淬灭，并用CH2Cl2S次萃取，合并有机层并用无水Na2SO4干燥， 减压旋蒸掉溶剂后，柱层析，石油醚：乙酸乙酯=6:1，得白色粉末4,即2,8-二芳基朝格尔 碱；
[0033] 3、2_芳基-8-氨基朝格尔碱的合成方法，该方法包括如下步骤：
[0038] 1)化合物5,即2-碘-8-氨基朝格尔碱的合成
[0039] 依次称取0. 5mmol化合物lb，I.Immol叔胺（二苯胺、吩噻嘆、味挫），2mmolCs2C03， 10%CuI及20%邻菲啰啉于50mL圆底烧瓶中，氩气保护下加入IOmL甲苯，避光，110°C油 浴中搅拌反应48h;反应结束后，加入5mL水淬灭，并用CH2Cl2S次萃取，合并有机层并用 无水Na2SO4干燥，减压旋蒸掉溶剂后，柱层析，石油醚：乙酸乙酯=6:1，得白色粉末5a，即 2-碘-8-二苯基氨基朝格尔喊；白色粉5b，即2-碘-8-吩噻嘆基朝格尔喊；白色粉5c，即 2-碘-8-咔唑基朝格尔碱；
[0040] 2)化合物6,即2-芳基（氨基）-8-氨基朝格尔碱的合成
[0041] 依次称取 0? 5mmol化合物 5 (5a, 5b或 5c)、I.Immol芳基硼酸、2mmolK2CO# Pd(PPh3)4(10%，摩尔百分比）于50mL圆底烧瓶中，氩气保护下加入IOmL甲苯，避光，110°C 油浴中搅拌反应48h;反应结束后，加入5mL水淬灭，并用CH2Cl2S次萃取，合并有机层并用 无水Na2SO4干燥，减压旋蒸掉溶剂后，柱层析，石油醚：乙酸乙酯=6:1，得白色粉末6,即 芳基（氨基）-8_氨基朝格尔碱。
[0042] 本发明的优点和效果在于：本发明将吩噻嗪、咔唑等具有生理活性的片断引入TB 骨架，首次设计合成了 2, 8-二芳基（氨基）朝格尔碱衍生物，希望通过二者的强强联合筛 选到具有抗肝癌活性的化合物，解决了目前康肝癌药物严重缺乏的问题。
[0043] 1、可简便快速得到新型2, 8-二芳基（氨基）朝格尔碱。
[0044] 2、反应的产率普遍较高，显示出底物的普适性。
[0045] 3、反应条件温和，操作简单，反应时间特别短，产率高，后处理简便。
[0046] 4、反应绿色环保，经济高效，具有极高的实际应用价值。
[0047] 5、4个产物具有优良的抗人肝癌HepG2细胞活性，具有开发为抗肝癌新药的潜力。
【具体实施方式】
[0048] 实施例1 :本发明的2, 8-二芳基（氨基）朝格尔碱衍生物包括：2 (8)-三芳基吡啶 (三吡啶）朝格尔碱（TB)衍生物、2, 8-二芳基朝格尔碱（TB)衍生物和2-芳基-8-氨基朝 格尔碱（TB)衍生物；
[0049] 1、2 (