制备抗肿瘤剂6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-n-甲基-1-萘甲...的制作方法

文档序号:9221064阅读:587来源:国知局
制备抗肿瘤剂6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-n-甲基-1-萘甲 ...的制作方法
【专利说明】制备抗肿瘤剂6- (7- ((1 -氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基 喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺的方法及其结晶
[0001] 本申请要求2013年1月18日提交的美国临时申请61/754,516的优先权。 发明领域
[0002] 本发明涉及通过在稀释的或弱的酸性条件下对取代的1-((6-甲氧基-4-(5-(甲 基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)喹啉-7-基氧基)-甲基)环丙基氨基甲酸苄基酯(式 I)脱保护来合成6- (7- ((1-氨基环-丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲 基-1-萘甲酰胺(AL3810)的新方法。还已经制备了 6-(7-((1-氨基环-丙基)-甲氧 基)-6_甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺的稳定的晶形。
[0003] 发明背景
[0004] 6-(7-((1-氨基环丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘 甲-酰胺(AL3810)或其可药用盐(诸如盐酸盐)已经被开发作为抗肿瘤剂,也称为E3810 和德立替尼(Iucitanib),参见"Journal of Cellular and Molecular Medicine 第 16 卷, 第 10 期,2012 年 12 月,第 2321-2330 页","Cancer Res 2011 年 2 月 15 日,第 71 卷,第 4 期,1396-1405"。
[0005] W02008112408中公开了该化合物的结构(作为血管发生抑制剂),及其很少的制 备方法。W02010105761中公开了不使用叠氮化钠的新的方法。以上两种公开的方法均涉及 通过HBr/乙酸溶液(其为强的、发烟和高腐蚀性酸性条件)对氨基甲酸苄酯保护的前体的 脱保护。没有公开晶形。
[0006] 发明概述
[0007] 缩写
[0008] 为便于引用,使用以下缩写,并且其具有以下含义。
[0009] EtOH :乙醇,MeOH :甲醇,IPA :异丙醇,EtOAc :乙酸乙酯,RT :室温,DIPEA :二异丙 基乙胺,DCM :二氯甲烷,DMF :N,N-二甲基甲酰胺,NMP :1-甲基-2-吡咯烷酮,ACN :乙腈, DEAD :偶氮二甲酸二乙酯,DIAD :偶氮二甲酸二异丙酯,⑶I :1,1'-羰二咪唑,MeNH2. HCl : 盐酸甲胺,TSA. H20 :4-甲苯磺酸一水合物,DMP :4-N,N-二甲基氨基吡啶,MsCl :甲磺酰氯, THF :四氢呋喃,TFA :三氟乙酸,TEA :三乙胺,DPPA :叠氮磷酸二苯酯,
[0010] eq :当量,g :克,mg :毫克,ml :毫升,min :分钟
[0011] 定义
[0012] 除非另外指出,本文使用的术语"卤素"包括氟、氯、溴或碘,诸如氟和氯。
[0013] 除非另外指出,本文使用的术语"卤代-C1-C6烷基"包括1至6个卤素取代的烷基、 诸如三氟甲基。
[0014] 除非另外指出,本文使用的术语Y1-C6烷基"包括具有直链或支链结构部分的1至 6饱和一价烃基,其包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
[0015] 除非另外指出,本文使用的术语aC1-C6烷氧基"包括-OC 1-C6烷基,其中C1-Cf^ 基如上文所定义,诸如甲氧基和乙氧基。
[0016] 除非另外指出,本文使用的术语"氰基"包括_<:ΞΝ。
[0017] 除非另外指出,本文使用的术语"硝基"包括-Ν02。
[0018] 制备方法
[0019] 本发明涉及,根据方法Α,通过在稀释的或弱的酸性条件下对式I的取代的 1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)喹啉-7-基氧基)-甲基)环 丙基氨基甲酸苄基酯进行脱保护,来制备6- (7- ((1-氨基环丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹 啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺(AL3810)的方法。
[0020] 方法 A
[0021]
[0022] 其中
[0023] R1选自H、卤素、卤代-C「C6烷基、C「C6烷基、C「C6烷氧基、氰基或硝基;
[0024] R2选自C ^C6烷氧基或硝基。
[0025] 本发明涉及式I的化合物。
[0026] 本发明涉及制备式I的化合物的方法。
[0027] 本发明还涉及可用于制备式I的化合物的多种中间体,且本发明还涉及制备所述 中间体的方法。
[0028] 本发明涉及制备6-(7-((1-氨基环丙基)_甲氧基)-6_甲氧基喹啉-4-基氧 基)-N-甲基-1-萘甲酰胺的晶形的方法。
【附图说明】
[0029] 图1提供了 6- (7- ((1-氨基环丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲 基-1-萘甲酰胺的晶形的Hl核磁共振(NMR)图。
[0030] 图2提供了 6- (7- ((1-氨基环丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲 基-1-萘甲酰胺的晶形的差示扫描量热(DSC)图。
[0031] 图3提供了 6- (7- ((1-氨基环丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲 基-1-萘甲酰胺的晶形的热重分析(TGA)图。
[0032] 图4提供了 6- (7- ((1-氨基环丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲 基-1-萘甲酰胺的晶形的X射线粉末衍射(XRPD)图。
[0033] 发明详述
[0034] 本发明涉及,根据以上的方法A,通过在稀释的或弱的酸性条件下对式I的取代的 1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)喹啉-7-基氧基)-甲基)环 丙基氨基甲酸苄基酯进行脱保,来制备6- (7- ((1-氨基环-丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹 啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺(AL3810)的方法。
[0035] 其中
[0036] R1选自H、卤素、卤代-C「C6烷基、C「C6烷基、C「C6烷氧基、氰基或硝基;优选选自 H、(^-(:6烷氧基或硝基;
[0037] R2选自C ^C6烷氧基或硝基;R2优选为甲氧基。
[0038] 稀释的或弱的酸性条件选自在CH2C12或CH3CN中的5-50% TFA、在乙醇中的10% HCl、在二喝烷中的4N HCl、在CH3CN中的HCOOH或在CH3CN中的对甲苯磺酸一水合物;优选 酸为在CH2Cl2中的10% TFA。
[0039] 溶剂与反应物的总体积比为2至20倍(以重量计)。反应温度选自0至80°C,且 反应时间选自0. 5至24小时。
[0040] 优选的操作在流程I中显示。
[0041] 本发明涉及,根据方法B,通过对式II的1 - ((6-甲氧基-4- (5-(甲基氨基甲酰基) 萘-2-基氧基)-喹啉-7-基氧基)-甲基)环丙基氨基甲酸4-甲氧基苄基酯进行脱保护, 来制备6-(7-((1-氨基环-丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘 甲酰胺(AL3810)的方法。
[0042] 方法 B
[0043]
[0044] 本发明涉及式II的化合物。
[0045] 本发明涉及制备式II的化合物的方法。
[0046] 本发明还涉及可用于制备式II的化合物的多种中间体,且本发明还涉及制备所 述中间体的方法。
[0047] 本发明的方法B包括制备AL3810,优选的操作如流程II中所示,通过以下所述进 行:
[0048] (a)在在CH2Cl2中的10% TFA的条件下,优选在0°C至50°C进行3-10小时,使用 5-20倍体积的在CH2Cl2中的10% TFA作为溶剂,或
[0049] (b)在2-4当量TSA. H2O的条件下,优选在室温至80°C进行10-24小时,使用CH3CN 作为溶剂。
[0050] 本发明涉及式I或式II的化合物和根据方法C制备式I或式II的方法。
[0051] 方法 C
[0052]
[0053] 其中
[0054] R1选自H、卤素、卤代-C ^C6烷基、C ^C6烷基、C ^C6烷氧基、氰基或硝基;
[0055] R2选自C ^C6烷氧基或硝基。
[0056] 本发明的方法C包括制备式I,优选的操作在流程III中显示:经由式14和式VI 之间的反应、使用碱诸如Na2C03、&20)3或1( 20)3,或经由式14和式V的反应、使用碱诸如 Na2CO3、082〇)3或K 2C03、和KI或NaI,来得到式I,优选反应在加热条件、诸如60-120°C下、在 丙酮、DMF或NMP中进行。
[0057] 式14可以通过以下步骤制备:
[0058] (a)在⑶I的存在下对式10进行热预活化,通过盐酸甲胺对未经任何保护的式10 进行直接酰化,得到式11,优选该反应在DMF或二'^恶.烷中、使用1. 5-4当量⑶I、在加热条件 诸如在50-120°C下进行2-8小时,
[0059] (b) (i)将式 11 与式 12(TO2008112408)在 100-160°C、在卢剔啶、诸如 1,6-卢剔 啶或吡啶中、使用1. 5-3当量DMP进行偶联反应达2-24小时,得到式13,或
[0060] (ii)将式11与式12在类似的乌尔曼(Ullmann)反应条件(诸如:碱、CuI和 2-吡啶甲酸)下进行偶联,得到式13,优选碱是Na2C03、Cs2C0#P K 2C03之一,CuI的量为作 为1-50%当量的催化量,且2-吡啶甲酸为1-50%当量。该反应在100-160°C在DMF或NMP 中进行10-36小时,或
[0061] (iii)将式11与式12在类似的乌尔曼反应条件(诸如:碱、CuI和戊二酮)下偶 联,得到式13,优选碱是Na2C03、Cs2C0#P K 2C03之一,CuI的
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