柠檬酸三乙酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备柠檬酸三乙酯的方法，属于制药技术领域。
【背景技术】
[0002] 增塑剂是食品药品等领域中广泛使用的一种添加剂。传统的用量最大的邻苯二甲 酸酯类化合物增塑剂有潜在的致癌性，能诱发动物致畸、致突变乃至死亡，国外已经严格控 制其使用。我国也制订了相关的法律和法规，将逐步淘汰邻苯二甲酸酯类在食品包装材料、 医疗器具、儿童玩具和个人卫生用品等方面使用。柠檬酸酯类增塑剂具有相溶性好、增塑效 率高、无毒、易被生物降解和挥发性小等优点，而且耐光性和耐水性好，在树脂中有抗震性， 具有不滋长霉菌等优点，是目前国际公认的绿色环保塑料增塑剂，广泛应用于食品、医疗制 品、化妆品、日用品、儿童玩具等。因而柠檬酸酯类化合物是传统增塑剂的优良替代品。柠 檬酸三乙酯是一种常用的、重要的柠檬酸酯类增塑剂。
[0003] 现有技术中，柠檬酸三乙酯主要由柠檬酸与乙醇在催化剂作用下酯化反应而制 备，所使用的催化剂有固体酸、苯磺酸、浓硫酸等。这些酸催化剂易与乙醇生成相应的酸的 乙酯等杂质，而这些酸的乙酯杂质具有基因毒性或潜在基因毒性，因而产品中需要控制这 些酯杂质的量。（确认是否基因毒性物质或者潜在基因毒性物质，可以查阅美国致癌潜因数 据库，CPDB,TheCarcinogenicPotencyDatabase，或者化学物质毒性数据库。）因催化剂 的选择不同，还可能带来产物杂质含量高，收率低，或者反应条件苛刻等问题；如中国专利 申请201110034137. 5中使用硫酸为催化剂，需要不断检测来控制反应终点和控制蒸馏速 度；中国专利申请201110433857. 9中使用硅藻土固载硫酸钛为催化剂，需要先按照特定条 件制备得到此催化剂，然后才能用其制备柠檬酸三乙酯，操作繁琐，条件苛刻。因此，需要寻 找合适的反应条件，以降低基因毒性杂质或潜在基因毒性杂质的含量，获得满足药用的质 量要求的产品，并且易于操作、控制成本，适于工业化生产。
【发明内容】
[0004] 发明概述
[0005] 本发明提供了一种制备柠檬酸三乙酯的方法，其通过反应条件的控制，能够简便 地获得符合药用质量要求的基因毒性杂质或潜在基因毒性杂质含量低的产品，并且此方法 操作简便，成本低，适于工业化生产。
[0006] 术语定义
[0007] 本发明中，ppm指一百万份单位质量的溶液中所含溶质的质量份数，如Ippm为 百万分之一份。
[0008] 发明详述
[0009] 在柠檬酸与乙醇进行酯化反应制备柠檬酸三乙酯的过程中，通常需要使用酸为催 化剂，而酸催化剂会与乙醇生成相应的酯类基因毒性或潜在基因毒性杂质，不易获得符合 药用质量要求的产品。
[0010] 为解决上述缺点，发明人通过研宄开发了一种制备柠檬酸三乙酯的方法，其通过 除杂反应可以除去反应过程中生成的基因毒性或潜在基因毒性杂质，并且发明人还发现除 杂反应的反应温度对除杂反应的效果有重要影响。
[0011] 于是，一种制备柠檬酸三乙酯的方法，包括：柠檬酸和乙醇进行酯化反应后，得到 反应混合物；所得反应混合物经过除杂反应，得到柠檬酸三乙酯。所述除杂反应包括：反应 混合物在碱作用下，在一定反应温度反应一段时间，然后进行分离。
[0012] 所述除杂反应的反应温度为60°C-100°c。在一些实施方式中，除杂反应的反应温 度为65°c-90°c。在一些实施方式中，除杂反应的反应温度为65°c-85°c。在一实施方式 中，除杂反应的反应温度为75°C。
[0013] 所述碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，或其组合。
[0014] 所述碱与柠檬酸的摩尔比为0.01:1-0. 1:1。在一些实施方式中，所述碱与 柠檬酸的摩尔比为0. 01:1-0. 05:1。在一些实施方式中，所述碱与柠檬酸的摩尔比为 0.01:1-0. 03:1〇
[0015] 所述除杂反应的反应时间为0. 2小时-6小时。在一些实施方式中，所述除杂反应 的反应时间为0. 5小时-4小时。在一些实施方式中，所述除杂反应的反应时间为0. 5小 时-2小时。
[0016] 在一些实施方式中，除杂反应的反应温度为60°C_100°C，反应时间为0. 5小时-4 小时。
[0017] 在一些实施方式中，除杂反应的反应温度为65°C -85°C，反应时间为0. 5小时-2 小时。
[0018] 在一些实施方式中，一种制备柠檬酸三乙酯的方法包括：柠檬酸和乙醇进行酯化 反应后，得到反应混合物；所得反应混合物在碱作用下，在60°C-KKTC反应0. 5小时-4小 时，然后分离所得产物，得到柠檬酸三乙酯。
[0019] 所述除杂反应在反应完全后，可使用有机溶剂对反应产物进行分离，可使用的有 机溶剂有酯类溶剂，和/或烃类溶剂。所述酯类溶剂为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，或乙酸丁酯； 所述烃类溶剂为甲苯或二氯甲烷。在一些实施方式中，使用乙酸乙酯对产物进行提取分离。
[0020] 为了进一步提高产物的质量，可以对产物进行脱色、洗涤等纯化操作。所述脱色可 以使用活性炭、硅藻土、或树脂等材料进行。
[0021] 在一些实施方式中，使用活性炭脱色；活性炭与柠檬酸的摩尔比为0.01:1-0. 2:1。
[0022] 在一些实施方式中，一种制备柠檬酸三乙酯的方法包括：柠檬酸和乙醇进行酯化 反应后，得到反应混合物；所得反应混合物在碱作用下，在60°C-KKTC反应0. 5小时-4小 时，然后用酯类溶剂或烃类溶剂进行分离，得到柠檬酸三乙酯。
[0023] 发明人通过研宄，还发现所述酯化反应的催化剂的选择对基因毒性杂质或潜在基 因毒性杂质的含量也有一定影响，使用苯磺酸，对甲苯磺酸，硫酸等酸为催化剂，酸会与乙 醇生成较高含量的相应的酯类基因毒性或潜在基因毒性杂质，而使用硫酸氢钠或其水合物 为催化剂，引入的杂质少，催化效率高，反应易于后处理，有利于目标产物和杂质分离和获 得高质量的产品。
[0024] 在一些实施方式中，所述制备柠檬酸三乙酯的方法包括：以硫酸氢钠或其水合物 为催化剂，柠檬酸和乙醇进行酯化反应，得到反应混合物；然后反应混合物经过除杂反应， 得到柠檬酸三乙酯。
[0025] 所述催化剂与柠檬酸的摩尔比为0.05:1-0. 2:1。在一些实施方式中，催化剂与柠 檬酸的摩尔比为0.075:1-0. 15:1。在一些实施方式中，催化剂与柠檬酸的摩尔比为0. 1:1。
[0026] 所述柠檬酸和乙醇进行酯化反应的反应温度为50°C-110°C。在一些实施方式中， 柠檬酸和乙醇进行酯化反应的反应温度为60°C-100°C。在一些实施方式中，柠檬酸和乙醇 进行酯化反应的反应温度为65°C-100°C。在一些实施方式中，柠檬酸和乙醇进行酯化反应 的反应温度为80°C-100°C。
[0027] 所述柠檬酸和乙醇进行酯化反应的反应终点按照反应混合物中柠檬酸二乙酯的 含量来确定，当柠檬酸二乙酯的含量不高于5%时，认为反应完全，可停止酯化反应。在一些 实施方式中，柠檬酸与乙醇在催化剂作用下，反应10小时-16小时，停止酯化反应。在一些 实施方式中，柠檬酸与乙醇在催化剂作用下，反应12小时-14小时，停止酯化反应。
[0028] 在一些实施方式中，一种制备柠檬酸三乙酯的方法包括：以硫酸氢钠或其水合物 为催化剂，柠檬酸和乙醇进行酯化反应后，得到反应混合物；所得反应混合物在碳酸钠作用 下，在60°C-KKTC反应0. 5小时-4小时，然后用酯类溶剂或烃类溶剂分离所得产物，得到 朽1檬酸三乙醋。
[0029] 在一些实施方式中，一种制备柠檬酸三乙酯的方法包括：以硫酸氢钠或其水合物 为催化剂，柠檬酸和乙醇在65°C-KKTC进行酯化反应后，得到反应混合物；所得反应混合 物在碳酸钠作用下，在60°C-100°C反应0. 5小时-4小时，然后用酯类溶剂提取分离所得产 物，得到柠檬酸三乙酯。
[0030] 在一些实施方式中，一种制备柠檬酸三乙酯的方法包括：以硫酸氢钠或其水合物 为催化剂，柠檬酸和乙醇在65°C-KKTC进行酯化反应后，得到反应混合物；所得反应混合 物在碳酸钠作用下，在60°C-KKTC反应0. 5小时-4小时，然后经过酯类溶剂提取分离，活 性炭脱色，得到柠檬酸三乙酯。
[0031] 在一些实施方式中，一种制备柠檬酸三乙酯的方法包括：以硫酸氢钠或其水合物 为催化剂，柠檬酸与乙醇进行酯化反应，得到反应混合物；然后反应混合物在碳酸钠的作用 下在65°C_85°C进行除杂反应，再经过乙酸乙酯提取，活性炭脱色，得到符合药用质量要求 的产物，基因毒性杂质硫酸二乙酯的含量低于50ppm。
[0032] 在一些实施方式中，一种制备柠檬酸三乙酯的方法包括：以硫酸氢钠或其一水合