含三氟甲硫基的化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含三氟甲硫基的化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 含氟官能团在药物和农药中是一类重要的结构单元，引入氟官能团能有效的增加 代谢稳定性，同时提高脂溶性，可以更好的渗透过细胞膜，提高药效。三氟甲硫基是含氟官 能团中一类重要的基团，它具有很强的电负性以及非常好的脂溶性（H=1. 44)，所以将三氟 甲硫基引入到有机小分子中能够产生非常重要的作用。
[0003] 对于分子中引入三氟甲硫基（SCF3)的方法主要分为：间接引入法和直接引入法。 间接引入法主要是三氯甲硫苯和过量的SbF3在无溶剂的条件下，通过加热进行氟氯交换， 最后获得目标产物。该方式必须使用非玻璃反应容器，反应的官能团兼容性较差。间接法的 另一个重要的策略就是苯硫酚和二苯二硫醚等化合物在一定条件下直接与三氟甲基化试 剂反应以制备目标产物。但是这些方法首先需要合成苯硫酚和二苯二硫醚等化合物，其毒 性较高。直接引入法也有两种，包括过渡金属催化的三氟甲硫基试剂的偶联反应和甲硫基 试剂的直接三氟甲硫基化。过渡金属催化的偶联反应主要是利用CuSCF3、AgSCF3、NMe4SCF3 等型三氟甲硫基化试剂在铜盐或钯催化剂的作用下与卤代芳烃、烯烃或芳基硼酸的反应。 这一类反应主要应用于高效地构建C(sp2)-SCF3和C(sp)-SCF3，在这些反应中，过渡金属用 量往往需要l-20mol%，成本较高，不利于大量生产，而且如果在药物分子的后期利用过渡 金属催化的反应引入三氟甲硫基，因过渡金属毒性较大，去除这些过渡金属也会加大成本。 利用的三氟甲硫基试剂是向小分子引入三氟甲硫基的一个重要办法。目前已知的三氟甲硫 基包括CF3SCU三氟甲硫基胺类试剂和三氟甲基取代的硫代过氧化醚。CF3SCl反应活性高， 但是它的沸点只有_3°C，而且毒性很大。三氟甲硫基胺类试剂往往需要强酸或强碱的活化， 应用范围有限。三氟甲基取代的硫代过氧化醚是一类用途较广泛的试剂，文献中报导的合 成产率较低，不易大规模生产。因此，寻求反应条件温和、转化率高、收率高、生产成本低、适 用的底物范围广，适合于工业化生产的引入三氟甲硫基的方法是目前急需解决的问题。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中引入三氟甲硫基的方法反应条件 苛刻、转化率低、收率低、生产成本高、适用的底物有限，不适合于工业化生产等缺陷，而提 供了含三氟甲硫基的化合物及其制备方法。本发明的含三氟甲硫基的化合物的制备方法反 应条件温和、转化率高、收率高、生产成本低、适用的底物范围广，适合于工业化生产。
[0005] 本发明还提供了含有三氟甲硫基的化合物7、化合物9或化合物11，其结构式如下 所示：
[0006]
[0007] 其中，R4为取代或未取代的C1~C2tl的烷基(所述的~C2tl的烷基"优选C 1~C6 的烷基，所述的aC1~C6的烷基"例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；所 述的"取代的C 1~C2tl的烷基"优选取代的C1~C6的烷基，所述的"取代的C 1~C6的烷基"
所述的aC1~C6的烷氧基"例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁 氧基；）或者取代或未取代的C5~C2tl的芳基(所述的"取代或未取代的C5~C 2tl的芳基"优 选取代或未取代的C5~C12的芳基，所述的"取代或未取代的C 5~C12的芳基"优选取代或
所述的"取代或未取代的C1~C2tl的烷基"中所述的取代为被一个或多个C 5~C12的芳基 (所述的"c5~C12的芳基"优选苯基）所取代，当存在多个取代基时，取代基可以相同或不 同；所述的"取代或未取代的C 5~C2tl的芳基"中所述的取代为被一个或多个选自卤素(例 如氣、氣、漠或鹏)、C 1~C2c!的烷氧基(所述的aC1~C2tl的烷氧基"优选C 1~C6的烷氧基， 所述的aC1~C6的烷氧基"例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁 氧基；）和C 1~C2tl的烷基(所述的"Ci~C2tl的烷基"优选C1~C 6的烷基，所述的"Ci~C6 的烷基"例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；）的取代基所取代，当存在 多个取代基时，取代基可以相同或不同。R 5为氢、取代或未取代的C1~C2tl的烷基(所述的 ~C2tl的烷基"优选C 1~C6的烷基，所述的aC1~C6的烷基"例如甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基或叔丁基；所述的"取代的C 1~C2tl的烷基"优选取代的C1~C6的烷基，所
芳基(所述的"取代或未取代的C5~C2tl的芳基"优选取代或未取代的C 5~C12的芳基，所述 的"取代或未取代的C5~C12的芳基"优选取代或未取代的苯基，所述的"取代的苯基"例如
被一个或多个C5~C12的芳基(所述的"C5~C 12的芳基"优选苯基）和/或C2~C2tl的烯基 (所述的" C2~C2tl的烯基"优选C2~C12的烯基，所述的" C2~C12的烯基"优选C2~C6的 烯基，所述的"c 2~C6的烯基"例如乙烯基或丙烯基）所取代，当存在多个取代基时，取代 基可以相同或不同；所述的"取代或未取代的C 5~C2tl的芳基"中所述的取代为被一个或多 个选自卤素(例如氟、氯、溴或碘XC1~C 2tl的烷氧基(所述的"Ci~C2tl的烷氧基"优选C1~ C6的烷氧基，所述的aC1~C6的烷氧基"例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异 丁氧基或叔丁氧基；）和C1~C2tl的烷基(所述的aC1~C 2tl的烷基"优选C1~C6的烷基，所 述的aC 1~C6的烷基"例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；）的取代基所 取代，当存在多个取代基时，取代基可以相同或不同。R 6为C1~C2tl的烷氧基(所述的"Ci~ C2c!的烷氧基"优选C 1~C6的烷氧基，所述的aC1~C6的烷氧基"例如甲氧基、乙氧基、丙氧 基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；）或者C 5~C2c!的芳基氣基(所述的"C5~C2q
[0008] R7、R8和R9各自独立的为氢、取代或未取代的C1~C 2tl的烷基(所述的~C2tl的 烷基"优选C1~C6的烷基，所述的aC1~C 6的烷基"例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异 丁基或叔丁基；所述的"取代的C1~C 2tl的烷基"优选取代的C1~C6的烷基，所述的"取代的
烷基"中所述的取代为被一个或多个C5~C12的芳基(所述的"C 5~C12的芳基"优选苯基） 所取代，当存在多个取代基时，取代基可以相同或不同；所述的"取代或未取代的C5~C2tl的 芳基"中所述的取代为被一个或多个选自卤素(例如氟、氯、溴或碘XC 1~C2tl的烷氧基(所述 的aC1~C 2tl的烷氧基"优选C1~C6的烷氧基，所述的aC 1~C6的烷氧基"例如甲氧基、乙 氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；）和C 1~C2tl的烷基(所述的aC1~ C 2c!的烷基"优选C1~C6的烷基，所述的aC1~C 6的烷基"例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁 基、异丁基或叔丁基；）的取代基所取代，当存在多个取代基时，取代基可以相同或不同。
[0009]Rltl为取代或未取代的C5~C2tl的芳基(所述的"取代或未取代的C5~C2tl的芳基" 优选取代或未取代的C5~C12的芳基，所述的"取代或未取代的C5~C 12的芳基"优选取代 或未取代的苯基，所述的"取代的苯基"例如
取代或未取代的C3~C2tl的杂芳基(所述的"取代或未取代的C 3~C2tl的杂芳基"优选杂原 子为氧、硫或氮原子、杂原子数为1-3个的取代或未取代的C3~C12的杂芳基，所述的"杂 原子为氧、硫或氮原子、杂原子数为1-3个的取代或未取代的C 3~C12的杂芳基"优选杂原 子为氮或硫原子、杂原子数为1个的C4~C8的杂芳基，所述的"杂原子为氮或硫原子、杂原 子数为1个的C4~C8的杂芳基"可以为取代或未取代的噻吩基，所述的"未取代的噻吩基"
基与C2~C6的杂环形成的并环基团"中所述的"C5~C 12的芳基"优选C5~C6的芳基，所 述的"c5~C6的芳基"优选苯基；所述的"C5~C12的芳基与C 2~C6的杂环形成的并环基 团"中所述的"c2~C6的杂环"优选杂原子为氮、氧或硫，杂原子数为1-3个的C 2~C4的 杂环，所述的"杂原子为氮、氧或硫，杂原子数为1-3个的C2~C 4的杂环"优选杂原子为氮， 杂原子数为1个的C2~C4的杂环，所述的"杂原子为氮，杂原子数为1个的C 2~C4的杂
自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、硝基、C1~C2tl的烷氧基(所述的"Ci~C 2tl的烷氧基"优 选C1~C6的烷氧基，所述的aC1~C 6的烷氧基"例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁 氧基、异丁氧基或叔丁氧基；）和C1~C 2tl的烷基(所述的aC1~C2tl的烷基"优选C 1~C6的 烷基，所述的aC1~C6的烷基"例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；）的取 代基所取代，当存在多个取代基时，取代基可以相同或不同；所述的"取代或未取代的C 3~ C2tl的杂芳基"中所述的取代为被一个或多个C1~C2tl的烷基(所述的"Ci~C2tl的烷基"优 选C 1~C6的烷基，所述的aC1~C6的烷基"例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或 叔丁基；）所取代，当存在多个取代基时，取代基可以相同或不同。但是，当R 4为苯基、R5为 苄基或甲基时，R6不为乙基；当R7为氢、R 9为氢时，R8不为苄基；当R7为氢、R9为苯基时，R 8
[0017] 本发明提供了所述的化合物7的制备方法，其优选包括以下步骤：在有机溶剂中， 碱存在的条件下，将化合物1与3酮酸酯类化合物6进行取代反应，得到化合物7即可；
[0019] 其中，R4、R5和R6的定义均同上所述；但是，包括当R4为苯基、R 5为苄基或甲基时， R6为乙基的情况。
[0021]
[0022] 所述的含三氟甲硫基的化合物7的制备方法，可以采用本领域中该类取代反应的 常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
[0023] 在所述的含三氟甲硫基的化合物7的制备方法中，所述的有机溶剂优选芳烃类溶 剂和/或醚类溶剂，所述的芳烃类溶剂优选甲苯，所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。
[0024] 在所述的含三氟甲硫基的化合物7的制备方法中，所述的化合物1与所述的有机 溶剂的质量体积比优选lmg/mL~50mg/mL，进一步优选lOmg/mL~30mg/mL。
[0025] 在所述的含三氟甲硫基的化合物7的制备方法中，所述的化合物1与所述的@酮 酸酯类化合物6的摩尔比值优选1~3,进一步优选1~1. 3。
[0026] 在所述的含三氟甲硫基的化合物7的制备方法中，所述的碱优选氢化钠或4-二甲 氨基吡啶（DMP)。
[0027] 在所述的含三氟甲硫基的化合物7的制备方法中，所述的碱与所述的0酮酸酯类 化合物6的摩尔比值优选1~5,进一步优选1~1. 2。
[0028] 在所述的含三氟甲硫基的化合物7的制备方法中，所述的取代反应的温度可以为 本领域中该类反应的常规温度，本发明中特别优选_20°C~KKTC，进一步优选0~30°C。
[0029] 在所述的含三氟甲硫基的化合物7的制备方法中，所述的取代反应的进程可以采 用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以P酮酸酯类化合物 6消失时为反应终点，本发明中所述的取代反应的时间优选5分钟~12小时，进一步优选 30分钟~1小时。
[0030] 所述的含三氟甲硫基的化合物7的制备方法优选包括以下后处理步骤：反应结束 后，除去溶剂，快速柱色谱分离得到纯化后的化合物7。所述的快速柱色谱分离的方法和条 件可以采用本领域中该类操作的常规方法和条件。
[0031] 所述的含三氟甲硫基的化合物7的制备方法，当R5为氢时，进一步优选以下反应 方法和条件：
[0032] 在所述的含三氟甲硫基的化合物7的制备方法中，所述的有机溶剂优选醚类溶 剂，所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。
[0033] 在所述的含三氟甲硫基的化合物7的制备方法中，所述的化合物1与所述的有机 溶剂的质量体积比优选lg/mL~50g/mL，进一步优选lOg/mL~30g/mL。
[0034] 在所述的含三氟甲硫基的化合物7的制备方法中，所述的化合物1与所述的e酮 酸酯类化合物6的摩尔比优选3:1~1:1，进一步优选1. 3:1~1:1。
[0035] 在所述的含三氟甲硫基的化合物7的制备方法中，所述的取代反应的温度可以为 本领域中该类反应的常规温度，本发明中特别优选-20~KKTC，进一步优选0~30°C。
[0036] 在所述的含三氟甲硫基的化合物7的制备方法中，所述的取代反应的进程可以采 用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以P酮酸酯类化合物 6消失时为反应终点，本发明中所述的取代反应的时间优选5分钟~12小时，进一步优选 30分钟~1小时。
[0037] 所述的含三氟甲硫基的化合物7的制备方法当采用氢化钠做碱时，反应优选在气 体保护下进行，所述的气体可以为本领域中该类取代反应的常规保护气体，本发明中优选 氮气、氩气、氦气和氖气中的一种或多种。
[0038] 所述的含三氟甲硫基的化合物7的制备方法进一步优选包括以下步骤：将碱与有 机溶剂形成的混合物，与3酮酸酯类化合物6与有机溶剂形成的溶液混合，反应，然后冷 却，加入化合物1与有机溶剂形成的溶液，进行取代反应得到化合物7即可。
[0039] 所述的含三氟甲硫基的化合物7的制备方法，当R5为取代或未取代的C1~C2tl的 烷基(所述的aC1~C 2tl的烷基"优选C1~C6的烷基，所述的aC1~C 6的烷基"例如甲基、乙 基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；所述的"取代的C1~C 2c!的烷基"优选取代的C1~
的C5~C2tl的芳基(所述的"取代或未取代的C5~C 2tl的芳基"优选取代或未取代的C5~C12 的芳基，所述的"取代或未取代的C5~C12的芳基"优选取代或未取代的苯基，所述的"取代
述的取代为被一个或多个C5~C12的芳基(所述的"C5~C 12的芳基"优选苯基)和/或C2~ C2c!的烯基（所述的"C2~C2tl的烯基"优选C2~C 12的烯基，所述的"C2~C12的烯基"优选 C2~C 6的烯基，所述的"C2~C6的烯基"例如乙烯基或丙烯基）所取代，当存在多个取代基 时，取代基可以相同或不同；所述的"取代或未取代的C 5~C2tl的芳基"中所述的取代为被 一个或多个选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C 1~C2tl的烷氧基(所述的"Ci~C2tl的烷氧基" 优选C 1~C6的烷氧基，所述的aC1~C6的烷氧基"例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、 丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；）和C 1~C2tl的烷基(所述的aC1~C2tl的烷基"优选C 1~C6 的烷基，所述的aC1~C6的烷基"例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；） 的取代基所取代，当存在多个取代基时，取代基可以相同或不同时，进一步优选以下反应方 法和条件：
[0040] 在所述的含三氟甲硫基的化合物7的制备方法中，所述的有机溶剂优选芳烃类溶 剂和/或醚类溶剂，所述的芳烃类溶剂优选甲苯，所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。
[0041] 在所述的含三氟甲硫基的化合物7的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合 物1的体积质量比优选lmg/mL~50mg/mL，进一步优选lOmg/mL~30mg/mL。
[0042] 在所述的含三氟甲硫基的化合物7的制备方法中，所述的化合物1与所述的@酮 酸酯类化合物6的摩尔比值优选3:1~1:1，进一步优选1. 3:1~1:1。
[0043] 在所述的含三氟甲硫基的化合物7的制备方法中，所述的取代反应的温度可以为 本领域中该类反应的常规温度，本发明中特别优选_20°C~KKTC，进一步优选0~30°C。
[0044] 在所述的含三氟甲硫基的化合物7的制备方法中，所述的取代反应的进程可以采 用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物1消失时为反 应终点，本发明中所述的取代反应的时间优选5分钟~12小时，进一步优选30分钟~1小 时。
[0045] 本发明还提供了所述的化合物9的制备方法，其优选包括以下步骤：在有机溶剂 中，催化剂和添加剂存在的条件下，将化合物1与醛或酮类化合物8进行取代反应，得到化 合物9即可；
[0046]
[0047] 其中，R7、R8和R 9的定义均同上所述；但是，包括当R7为氢、R9为氢时，R8为苄基； 当R 7为氢、R9为苯基时，R8为氢的情况。
[0050] 所述的含三氟甲硫基的化合物9的制备方法，可以采用本领域中该类取代反应的 常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
[0051] 在所述的含三氟甲硫基的化合物9的制备方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类 溶剂和/或腈类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选 二氯甲烷；所述的腈类溶剂优选乙腈。
[0052] 在所述的含三氟甲硫基的化合物9的制备方法中，所述的化合物1与所述的有机 溶剂的质量体积比优选lmg/mL~50mg/mL，进一步优选lOmg/mL~30mg/mL。
[0053] 在所述的含三氟甲硫基的化合物9的制备方法中，所述的化合物1与所述的醛或 酮类化合物8的摩尔比值优选1~5,进一步优选1. 3~2。
[0054] 在所述的含三氟甲硫基的化合物9的制备方法中，所述的催化剂优选吗啡啉盐酸
[0055] 在所述的含三氟甲硫基的化合物9的制备方法中，所述的添加剂优选三甲基氯硅 烧。
[0056] 在所述的含三氟甲硫基的化合物9的制备方法中，所述的催化剂与所述的醛或酮 类化合物8的摩尔比值优选0. 1~0. 5,进一步优选0. 2~0. 3。
[0057] 在所述的含三氟甲硫基的化合物9的制备方法中，所述的醛或酮类化合物8与所 述的添加剂的摩尔比值优选2~10,进一步优选3~5。
[0058] 在所述的含三氟甲硫基的化合物9的制备方法中，所述的取代反应的温度可以为 本领域中该类反应的常规温度，本发明中特别优选25°C~100°C，进一步优选25°C~80°C。
[0059] 在所述的含三氟甲硫基的化合物9的制备方法中，所述的取代反应的进程可以采 用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物1消失时为反 应终点，本发明中所述的取代反应的时间优选1小时~24小时，进一步优选8小时~24小 时。
[0060] 所述的含三氟甲硫基的化合物9的制