三氟甲硫基芳烃类或杂芳烃类化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种三氟甲硫基芳烃类或杂芳烃类化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 由于氟元素独特的物理化学性质，使得有机氟化学研究在农药、医药、材料科学方 面具有重要的作用。近年来，三氟甲硫化的合成方法研究备受人们关注，主要是由于三氟甲 硫基具有非常好的脂溶性（H R=I. 44)，含有三氟甲硫基的化合物能够更好的透过细胞膜， 呈现出独特的生物活性；同时三氟甲硫基的高电负性，能够降低芳烃化合物的电子云密度， 使其更不容易被氧化。许多三氟甲硫基化合物及其衍生物是重要的医药农药，例如对三氟 甲硫基苯酚是合成杀虫剂或杀螨剂的中间体，在医药领域的应用也十分广泛，例如化合物 a是治疗神经性厌食有效药物，化合物b是很好的抗炎药（Hellmut H, Erich K, Ingeborg H1Wilhelm S. Ger. Offen. DE2625764, 1977 ;Ernst K1Berand B1Klaus S. Ger. Offen. DE3836, 1990)。因此，发展在分子中引入三氟甲硫基的方法就显得十分重要。
和直接引入法。
[0005] 间接引入法主要包括：（1)氟卤交换法；（2)芳基硫酚与亲电三氟甲基试剂的反 应；（3)芳基二硫醚的三氟甲基自由基反应。其中，方法（1)(氟卤交换法）的设备要求较 高，官能团兼容性差，而方法（2)和方法（3)则首先需要合成芳基硫酚或二芳基二硫醚等化 合物，其毒性较高。
[0006] 直接引入法包括：①过渡金属催化的亲核三氟甲硫基试剂的偶联反应；②亲电三 氟甲硫基试剂的直接三氟甲硫基化。其中，方法①(过渡金属催化的偶联反应）主要是利 用CuSCF 3、AgSCF3、匪e4SCF3等亲核型三氟甲硫基化试剂在铜盐、镍或钯催化剂的作用下与 卤代芳烃或芳基硼酸的反应。方法②(芳烃与亲电三氟甲硫基试剂的直接三氟甲硫基化） 是合成三氟甲硫基化的富电子芳烃化合物一种简单可靠的办法，此前主要利用三氟硫氯 (CF 3SCl)或三氟甲硫基胺类试剂作为亲电三氟甲硫基试剂。但三氟硫氯（CF3SCl)是一种气 体，毒性大，需要专业设备，同时，利用三氟硫氯进行三氟甲基化反应的方法中，当富电子的 芳烃类化合物作为反应物时，反应不易控制，容易得到多取代的产物，同时，反应的温度有 的需要控制低温，增加了操作的难度；而三氟甲硫基胺类试剂只与富电子极强的吲哚、吡咯 和1，3-二甲氧基苯反应，适用范围狭窄，且在与吲哚进行反应时，容易发生聚合的现象。
[0007] 因此，目前亟需要一种反应原料毒性低，绿色环保，同时底物适用范围广，对设备 要求低，操作简单的芳烃类或杂芳烃类化合物三氟甲基化的新方法。
【发明内容】
[0008] 本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的芳烃类化合物三氟甲基化的制备 方法中存在反应原料容易发生多取代，毒性大，底物适用范围窄，对设备要求高，操作复杂 的缺陷，而提供了一种三氟甲硫基芳烃类或杂芳烃类化合物及其制备方法。本发明的制备 方法中的反应原料容易控制在单一取代，毒性低，绿色环保，同时底物适用范围广，对设备 要求低，操作简单。
[0009] 本发明提供了一种三氟甲硫基芳烃类或杂芳烃类化合物的制备方法，其包括下列 步骤：有机溶剂中，在催化剂的存在下，将如式I所示的化合物与如式II所示的氮-三氟甲 硫基糖精进行取代反应，制得如式III所示的化合物；
[0010]
[0011] 如式I和如式III所示的化合物中，R为取代的C5~C3tl的芳基，或者取代或未取 代的C 2~C3tl的杂芳基；
[0012] 所述的"取代的C5~C3tl的芳基"，以及所述的"取代的C 2~C3tl的杂芳基"中所述 的"取代"是指被一个或多个下列取代基取代：C1~C ltl的烷基(所述的C1~Cltl的烷基较佳 地为C1~C 6的烷基，所述的C1~C6的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基或叔丁基XC 1~Clt!的烷氧基(所述的C1~Clt!的烷氧基较佳地为C 1~C6的烷氧基， 所述的C1~C6的烷氧基较佳地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基
和Rb相同或不同，各自独立地为氢、C1~C6的烷基(所述的C 1~C6的烷基较佳地为甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或C1~C6的烷氧基（，所述的C1~C 6的烧 氧基较佳地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)，例如
[0013] 所述的取代的C5~C3tl的芳基较佳地为取代的C5~C2tl的芳基。所述的取代的C5~ C2tl的芳基较佳地为取代的C5~C 14的芳基。所述的取代的C5~C14的芳基较佳地为取代的 C 6~Cltl的芳基。所述的取代的C6~Cltl的芳基较佳地为取代的苯基，或者取代的萘基。
[0016] 所述的取代或未取代的C2~C3tl的杂芳基较佳地是指杂原子为N、0或S，杂原子 数为1~4个的取代或未取代的C 2~C3tl的杂芳基。所述的"杂原子为N、0或S，杂原子数 为1~4个的取代或未取代的C 2~C3tl的杂芳基"较佳地是指杂原子为N，杂原子数为1或 2的取代或未取代的C2~C 2tl的杂芳基(例如吡咯基、喷哚基或N-甲基吲哚基)。所述的取 代或未取代的C2~C 2tl的杂芳基较佳地为取代或未取代的C2~Cltl的杂芳基。
[0017] 所述的取代或未取代的C2~Cltl的杂芳基较佳地为取代或未取代的吡咯基、取代
[0018] 所述的取代反应中，如式I所示的化合物中最为富电子的位置优选进攻如式II所 示的氮-三氟甲硫基糖精。例如：羟基和二甲基胺基都为邻对位定位基，当如式I所示的化 合物中含有羟基或二甲基胺基时，在这两个基团的对位又相对更富电子，因此，羟基或二甲 基胺基的对位优选进攻如式II所示的氮-三氟甲硫基糖精；但是如果羟基或二甲基胺基的 对位有取代基，则羟基或二甲基胺基的邻位优选进攻如式II所示的氮-三氟甲硫基糖精。
[0019] 所述的取代反应中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂，只要 不与反应物和产物进行反应，即可。所述的有机溶剂较佳地为卤代烃类溶剂和/或腈类溶 剂。所述的卤代烃类溶剂较佳地为氯代烃类溶剂。所述的氯代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷 和/或1，2_二氯乙烷。所述的腈类溶剂较佳地为乙腈。所述的催化剂可为本领域此类反 应常规使用的催化剂，较佳地为路易斯酸。所述的路易斯酸较佳地为三甲基氯硅烷、三氟化 硼、四氯化钛、三氯化铝、四氯化锡和质子酸中的一种或多种。所述的质子酸较佳地为有机 酸和/或无机酸。所述的有机酸较佳地为三氟甲磺酸、对甲基苯磺酸、醋酸、甲磺酸和苯甲 酸中的一种或多种。所述的无机酸较佳地为盐酸、硫酸、磷酸和硝酸中的一种或多种。所述 的如式I所示的化合物与如式II所示的化合物的摩尔比可为本领域此类反应的常规使用 的摩尔比，较佳地为1:1~1:5,更佳地为1:1~1: 2。所述的如式I所示的化合物与催化 剂的摩尔比可为本领域此类反应常规使用的摩尔比，较佳地为1:1~1:2。所述的有机溶剂 的用量可为本领域此类反应的常规用量，只要不影响反应的进行即可，较佳地，所述的如式 I所示的化合物在有机溶剂中的浓度为〇. 〇2mol/L~0. 2mol/L。所述的取代反应的温度可 为本领域此类反应常规的温度，较佳地为-20~KKTC，更佳地为KTC~80°C。其中，当R 为取代的C 5~C3tl的芳基时，所述的取代反应的温度较佳地为60~100°C，更佳地为60~ 80°C。当R为取代或未取代的C 2~C3tl的杂芳基时，所述的取代反应的温度较佳地为10~ 80°C，更佳地为10~35°C。所述的取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如 TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以如式I所示的化合物消失时作为反应终点，所述的亲代 取代反应的时间较佳地为〇. 1~36小时。
[0020] 所述的取代反应结束后，较佳地还可包含后处理步骤。所述的后处理步骤中的方 法和条件可为本领域此类反应常规的后处理常规的方法和条件，较佳地为除去反应液中的 溶剂，将残留物经硅胶柱层析分离纯化，即可；更佳地为将反应液冷却至室温，减压蒸除溶 剂，将残留物经快速硅胶柱分离纯化，即可。所述的快速硅胶柱分离纯化的方法和条件可为 本领域常规的方法和条件。
[0021] 本发明还提供了一种如式III所示三氟甲硫基芳烃类或杂芳烃类化合物：
[0024] 本发明中，所述的如式II所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶 剂中，将化合物Ia与三氟甲硫基银进行如下所示的反应，得到如式II所示的化合物即可；
[0025]
[0026] 在所述的如式II所示的化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可以为本领域中 该类反应的常规有机溶剂，只要不与反应物或产物进行反应即可，本发明中特别优选腈类 溶剂、酰胺类溶剂、卤代烃类溶剂、芳烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；所述的腈类溶 剂优选乙腈；所述的酰胺类溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺和/或N，N-二甲基乙酰胺；所述的 卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷；所述的芳烃类溶剂 优选甲苯；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃和/或乙醚。
[0027] 在所述的如式II所示的化合物的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物 Ia的体积质量比优选lmL/g~100mL/g，进一步优选lmL/g~50mL/g。
[0028] 在所述的如式II所示的化合物的制备方法中，所述的三氟甲硫基银与所述的化 合物Ia的摩尔比值优选1~5,进一步优选1~2。
[0029] 在所述的如式II所示的化合物的制备方法中，所述的反应的温度可以为本领域 中该类反应的常规温度，本发明中特别优选l〇°C~80°C，进一步优选20°C~30°C。
[0030] 在所述的如式II所示的化合物的制备方法中，所述的反应的进程可以采用本领 域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以氟谱收率达到95%为反应的 终点，本发明中所述的反应的时间优选1分钟~12小时，进一步优选5分钟~30分钟。
[0031] 在所述的如式II所示的化合物的制备方法中，其优选包括以下步骤：在有机溶剂 中，将糖精与次氯酸叔丁酯进行取代反应，得到所述的化合物Ia ;
[0032]
[0033] 在所述的化合物Ia的制备方法中，所述的有机溶剂可以为本领域中该类取代反 应的常规有机溶剂，只要不与反应物或产物进行反应即可，本发明中特别优选醇类溶剂，所 述的醇类溶剂优选甲醇。
[0034] 在所述的化合物Ia的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的糖精的体积质量比 优选 lmL/g ~100mL/g，进一步优选 lmL/g ~20mL/g。
[0035] 在所述的化合物Ia的制备方法中，所述的次氯酸叔丁酯与所述的糖精的摩尔比 值优选1~20,进一步优选1~2。