，作为保护氨基的保护基，可以列举甲酰基、叔丁基羰基等在酸性条 件下能够脱保护的保护基；苄基、苄氧羰基等能够以接触还原法脱保护的保护基。
[0045] 作为碳原子数1~6的烷基，可以列举直链状或支链状的碳原子数1~6的烷基， 具体而言，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己 基等。
[0046] 作为碳原子数1~6的烷基取代基的饱和杂环基或不饱和杂环基，可以列举优选 具有i~4个氧原子、氮原子、硫原子的任意i种原子的单环性或二环性的饱和杂环基或不 饱和杂环基，具体而目，可以列举批略烷基、脈陡基、脈嚷基、TK亚甲基亚氣基、吗琳代基、硫 代吗啉代基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、 异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吲 噪基、异n引噪基、n引唑基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基、苯并咲喃基、二氧苯并咲喃基、 苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基。
[0047] 在本发明的制造方法中，作为酰胺化剂所使用的1，5, 7-三氮杂双环[4. 4. 0] 癸-5-烯（以下，有时简称为"TBD")的用量，相对于1摩尔通式（1)所示的化合物为0.01~ 〇. 1当量，优选为〇. 05~0. 1当量。
[0048]在本发明的制造方法中，作为可以使用的溶剂，只要是不会对反应带来不良影响 的溶剂，就没有特别限定，例如，可以例示甲苯等芳香族烃类；吗啉、N-甲基哌嗪、二噁烷等 杂环化合物；二氯乙烷等氯化烃；二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，也可以将在酰胺化中使用 的胺化合物直接作为溶剂使用。对于溶剂用量而言，只要反应进行，就没有特别限定，相对 于通式（1)所示的化合物质量，可以使用1~5倍量，优选2~3倍量。
[0049] 作为反应时间，只要最终可以得到通式（2)所示的化合物，就没有特别限定，可以 进行6~30小时，优选20~30小时。
[0050] 作为反应温度，只要最终可以得到通式（2)所示的化合物，就没有特别限定，可以 以80~140°C进行，优选110~140°C，更优选115~130°C。
[0051] 本发明相关的制造方法根据需要可以包含其它工序。
[0052] 作为在本发明中所使用的通式（1)所示的化合物的盐，可以列举盐酸盐、氢溴酸 盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐；三氟乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等有机酸盐。
[0053] 在本发明中得到的通式（2)所示的化合物能够脱保护、或导入侧链和变换官能团， 可以作为医药品等的制造中间体使用。例如，通式（2)所示的化合物或其盐作为具有前列 腺素D合成酶抑制活性的哌嗪化合物的制造中间体特别有用。
[0054] 实施例
[0055] 以下，利用参考例、实施例和比较例更详细地说明本发明，但本发明不受这些例子 的限定。
[0056] 在实施例中使用的各种试剂在没有特别记载的情况下使用的是市售品。
[0057] 实施例1
[0058] 在表1中记载的试剂、用量、反应温度、反应时间等条件下进行以下的反应，用 HPLC对生成物进行分析。其中，DMP是N，N-二甲基氨基-4-吡啶。
[0062] 从表1的结果可知，酰胺化剂优选TBD。
[0063] 实施例2
[0064] 在表2中记载的试剂、用量、反应温度、反应时间等条件下进行以下的反应。用 HPLC对生成物进行分析。
[0068] 从表2的结果可知，相对于NPEI，TBD为0. 05~0. 3当量为佳。
[0069] 进而，使用0. 1当量TBD、2. 5v/w%吗啉，将反应温度设为80°C、100°C、120°C、 130°C，以HPLC确认了（ 1'）、酯水解得到的羧酸体、（2'）随着反应时间在反应液中以怎样的 程度存在。在图1、图2中表示结果。
【主权项】
1. 一种式（2)所示的化合物或其盐的制造方法，其特征在于，包括： 在溶剂中使作为酰胺化剂的1，5, 7-三氮杂双环[4. 4. 0]癸-5-烯与式（1)所示的化 合物或其盐和NHR3R4所示的化合物作用，进行酰胺化反应的工序， 式（1):式中，Z1表示硝基或保护氨基，R2表示氢原子、甲基、乙基、叔丁基、苄基或作为甲硅烷 基保护基的叔丁基一甲基甲娃烷基等，1表不〇~3的整数，n表不1或2， 式⑵：式中，Z1、l、n与上述定义相同，R3、R4相同或不同，表示氢原子、可以具有饱和杂环基或 不饱和杂环基作为取代基的碳原子数1~6的烷基，或者R3与R4和与它们结合的氮原子一 起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基。2. 如权利要求1所述的制造方法，其特征在于： Z1表示硝基，R3与R4和与它们结合的氮原子一起形成吗啉基，R2表示氢原子、甲基、乙 基、叔丁基、苄基，1表不0,n表不2。3. 如权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于： Z1表示硝基，R3与R4和与它们结合的氮原子一起形成吗啉代基，R2表示乙基，1表示0，n表不2。4. 如权利要求1~3中任一项所述的制造方法，其特征在于： 相对于式（1)所示的化合物或其盐，使用0.05~0. 1当量的1，5, 7-三氮杂双环 [4. 4. 0]癸稀。5. 如权利要求1~4中任一项所述的制造方法，其特征在于： 将NHR3R4原样作为溶剂使用。6. 如权利要求1~5中任一项所述的制造方法，其特征在于： NHR3R4是吗啉。7. 如权利要求6所述的制造方法，其特征在于： 相对于式（1)所示的化合物或其盐，使用1~5倍量的吗啉。8. 如权利要求1~7中任一项所述的制造方法，其特征在于： 相对于式（1)所示的化合物或其盐，使用2~3倍量的吗啉。9. 如权利要求1~8中任一项所述的制造方法，其特征在于： 在使酰胺化剂作用进行酰胺化反应的工序中，反应温度为ll〇°C~140°C。10. 如权利要求9所述的制造方法，其特征在于： 在使酰胺化剂作用进行酰胺化反应的工序中，反应温度为115°C~130°C。11. 如权利要求1~10中任一项所述的制造方法，其特征在于： 在使酰胺化剂作用进行酰胺化反应的工序中，反应时间为6~30小时。12. 如权利要求11所述的制造方法，其特征在于： 在使酰胺化剂作用进行酰胺化反应的工序中，反应时间为20~30小时。
【专利摘要】本发明提供式（2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包括在溶剂中使作为酰胺化剂的1,5,7-三氮杂双环［4.4.0］癸-5-烯与式（1）所示的化合物或其盐和NHR3R4所示的化合物作用，进行酰胺化反应的工序，式（1）：［式中，Z1、R2、l、n与说明书中的定义相同。］式（2）：［式中，Z1、l、n、R3、R4与说明书中的定义相同］。
【IPC分类】C07D211/62
【公开号】CN104945310
【申请号】CN201410122910
【发明人】岩崎祐树
【申请人】大鹏药品工业株式会社
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2014年3月28日