一种2,6-二氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2, 6-二氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002] 吡啶及其衍生物广泛地分布于自然界。许多植物成分如生物碱等的结构中都含有 吡啶环化合物，它们是生产许多重要化合物的基础，是医药、农药、染料、表面活性剂、橡胶 助剂、饲料添加剂、食品添加剂、粘合剂等生产中不可缺少的原料。
[0003] 2, 6-二氯甲基吡啶盐酸盐是一种重要的医药和农药中间体，目前通常采用的方法 是将吡啶甲基化，再用甲基锂、碘甲烷等昂贵的贵金属化工原料进行反应；或者是直接环合 成2,6-号位上有甲基，再通氯气，进行氯化反应。但是用甲基锂、碘甲烷等为原料，成本高， 要回收贵金属以及碘元素比较麻烦；用硫酸二甲酯毒性大，对于投料操作比较危险。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是克服现有技术中成本高、原料毒性大的技术不足，提供一种成本 低、路线短，适于工业化生产的2, 6-二氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法。
[0005] 为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下： 一种2, 6-二氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法，该方法包括以下步骤： (1) 以2, 6-二甲基吡啶为原料，以水作溶剂，用高锰酸钾将其氧化为2, 6-吡啶二甲 酸，其中，2, 6-二甲基吡啶与高锰酸钾的摩尔比为1:4-5，氧化温度维持为75-80 °C，加热 35min，反应完将反应液调节为酸性，再冷却至20-25°C得2, 6-吡啶二甲酸； (2) 2, 6-吡啶二甲酸与甲醇在酸性条件下生成2, 6-吡啶二甲酸二甲酯，其中2, 6-吡 啶二甲酸与甲醇的摩尔比为1:2. 5-3 ; (3) 2, 6-吡啶二甲酸二甲酯还原为2, 6-吡啶二甲醇； (4) 2, 6-吡啶二甲醇与氯化亚砜反应得到目的产物2, 6-二氯甲基吡啶盐酸盐，2, 6-吡 啶二甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1:2. 2-2. 5。
[0006] 进一步的，所述步骤（1)中高锰酸钾在80°C的条件下分批加入。
[0007] 进一步的，所述步骤（1)中PH调节是用2mol/l的盐酸将反应液的PH值调节为 3_4〇
[0008] 进一步的，所述步骤（1)中冷却过滤的温度为25°C。
[0009] 进一步的，所述步骤（3)中采用的还原剂是硼氢化钠，所述2, 6-吡啶二甲酸二甲 酯与硼氢化钠的摩尔比为1 :6-8,所述还原反应中加入Lewis酸。
[0010] 进一步的，所述Lewis酸为三氯化错。
[0011] 进一步的，所述还原反应采用的溶剂是THF和甲苯以体积比为1:1混合而成。
[0012] 本发明的反应方程式为：
采用本发明的有益效果是：本发明采用常用的含有吡啶环的化工原料进行乙酰基化反 应，反应步骤少，成本低，毒性小，收率高，适于工业化生产。
【具体实施方式】
[0013] 下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。这些实施例完全是例证性的，它们 仅用来对本发明进行具体描述，不应理解为对本发明的限制。
[0014] 实施例1 (1)在250ml的烧瓶里加入2, 6-二甲基吡啶（21. 4g，0. 2mol)，水150ml，加热至80°C， 分批加入高锰酸钾（126. 4g，0. 8mol )，维持温度在75-80°C加热搅拌35min，薄层色谱跟踪 分析，待反应完全用2mol/l的盐酸将反应液的PH值调节为3,将反应液温度冷却至20°C得 2, 6-吡啶二甲酸。
[0015] (2) 2, 6-吡啶二甲酸与甲醇（16g，0. 5mol)在浓硫酸作用下生成2, 6-吡啶二甲酸 二甲酯。
[0016] (3 )2, 6-吡啶二甲酸二甲酯溶解在75mlTHF和75ml甲苯混合而成的溶剂中，0-5°C 分批加入硼氢化钠（45. 4g，I. 2mol)和三氯化铝，加完继续反应3-4h，薄层色谱跟踪分析至 反应完全得2, 6-吡啶二甲醇。
[0017] (4) 2, 6-吡啶二甲醇后在甲醇溶液中与氯化亚砜（52. 4g，0. 44mol)反应，薄层 色谱跟踪分析，待反应全部转化为2, 6-二氯甲基吡啶盐酸盐后停止反应，抽滤，得产品 39. 8g，产率为80% (摩尔收率)。
[0018] 实施例2 (1)在250ml的烧瓶里加入2, 6-二甲基吡啶（21. 4g，0. 2mol)，水150ml，加热至80°C， 分批加入高锰酸钾（142. 2g，0. 9mol )，维持温度在75-80°C加热搅拌35min，薄层色谱跟踪 分析，待反应完全用2mol/l的盐酸将反应液的PH值调节为4,将反应液温度冷却至25°C得 2, 6-吡啶二甲酸。
[0019] (2) 2, 6-吡啶二甲酸与甲醇（17. 9g，0. 56mol)在浓硫酸作用下生成2, 6-吡啶二 甲酸二甲酯。
[0020] (3)2, 6-吡啶二甲酸二甲酯溶解在75mlTHF和75ml甲苯混合而成的溶剂中，0-5°C 分批加入硼氢化钠（53g，I. 4mol)和三氯化铝，加完继续反应3-4h，薄层色谱跟踪分析至反 应完全得2, 6-吡啶二甲醇。
[0021] (4) 2, 6-吡啶二甲醇后在甲醇溶液中与氯化亚砜（54. 7g，0. 46mol)反应，薄层 色谱跟踪分析，待反应全部转化为2, 6-二氯甲基吡啶盐酸盐后停止反应，抽滤，得产品 40. 9g，产率为82% (摩尔收率)。
[0022] 实施例3 (1)在250ml的烧瓶里加入2, 6-二甲基吡啶（21. 4g，0. 2mol)，水150ml，加热至80°C， 分批加入高锰酸钾（15. 8g，1.0 mol )，维持温度在75-80°C加热搅拌35min，薄层色谱跟踪分 析，待反应完全用2mol/l的盐酸将反应液的PH值调节为3,将反应液温度冷却至25°C得 2, 6-吡啶二甲酸。
[0023] (2) 2, 6-吡啶二甲酸与甲醇（19. 2g，0. 6 mol)在浓硫酸作用下生成2, 6-吡啶二 甲酸二甲酯。
[0024] (3)2, 6-吡啶二甲酸二甲酯溶解在75mlTHF和75ml甲苯混合而成的溶剂中，0-5°C 分批加入硼氢化钠（68. lg，I. Smol)和三氯化铝，加完继续反应3-4h，薄层色谱跟踪分析至 反应完全得2, 6-吡啶二甲醇。
[0025] (4)2, 6-吡啶二甲醇后在甲醇溶液中与氯化亚砜（59. 5g，0. 5 mol)反应，薄层色谱 跟踪分析，待反应全部转化为2, 6-二氯甲基吡啶盐酸盐后停止反应，抽滤，得产品38. 8g， 产率为78% (摩尔收率)。
【主权项】
1. 一种2, 6-二氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤： (1) 以2, 6-二甲基吡啶为原料，以水作溶剂，用高锰酸钾将其氧化为2, 6-吡啶二甲 酸，其中，2, 6-二甲基吡啶与高锰酸钾的摩尔比为1:4-5，氧化温度维持为75-80 °C，加热 35min，反应完将反应液调节为酸性，再冷却至20-25°C得2, 6-吡啶二甲酸； (2) 2, 6-吡啶二甲酸与甲醇在酸性条件下生成2, 6-吡啶二甲酸二甲酯，其中2, 6-吡 啶二甲酸与甲醇的摩尔比为1:2. 5-3 ; (3) 2, 6-吡啶二甲酸二甲酯还原为2, 6-吡啶二甲醇； (4) 2, 6-吡啶二甲醇与氯化亚砜反应得到目的产物2, 6-二氯甲基吡啶盐酸盐，2, 6-吡 啶二甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1:2. 2-2. 5。2. 根据权利要求1所述的一种2, 6-二氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：所 述步骤（1)中高锰酸钾在80°C的条件下分批加入。3. 根据权利要求1所述的一种2, 6-二氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：所 述步骤（1)中PH调节是用2mol/l的盐酸将反应液的PH值调节为3-4。4. 根据权利要求1所述的一种2, 6-二氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：所 述步骤（1)中冷却过滤的温度为25°C。5. 根据权利要求1所述的一种2, 6-二氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：所 述步骤（3)中采用的还原剂是硼氢化钠，所述2, 6-吡啶二甲酸二甲酯与硼氢化钠的摩尔比 为1 :6-8,所述还原反应中加入Lewis酸。6. 根据权利要求5所述的一种2, 6-二氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：所 述Lewis酸为三氯化错。7. 根据权利要求5所述的一种2, 6-二氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：所 述还原反应采用的溶剂是THF和甲苯以体积比为1:1混合而成。
【专利摘要】本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2,6-二氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法，该方法包括以下步骤：（1）以2,6-二甲基吡啶为原料，制备2,6-吡啶二甲酸；（2）2,6-吡啶二甲酸与甲醇在酸性条件下生成2,6-吡啶二甲酸二甲酯；（3）2,6-吡啶二甲酸二甲酯还原为2,6-吡啶二甲醇；（4）2,6-吡啶二甲醇与氯化亚砜反应得到目的产物2,6-二氯甲基吡啶盐酸盐。采用本发明的有益效果是：本发明采用常用的含有吡啶环的化工原料进行乙酰基化反应，反应步骤少，成本低，毒性小，收率高，适于工业化生产。
【IPC分类】C07D213/26
【公开号】CN104945312
【申请号】CN201510352643
【发明人】黄荣辉, 黄志强
【申请人】黄荣辉
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2015年6月24日