Tipracil盐酸盐的新晶型及其制备方法

文档序号:9229652
Tipracil盐酸盐的新晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及Tipiracil盐酸盐5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H, 3H)-嘧啶二酮盐酸盐的晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] Tipiracil 盐酸盐(Tipiracil hydrochloride),是由 Taiho (日本大冢制 药的子公司)开发的TAS-102,是核苷类似物曲氟尿苷和胸苷磷酸化酶抑制剂(TIP) tipracilhydrochloride (MUP-98156)的复方,用于治疗包含结直肠癌在内的癌症。2013年 02月,Taiho在日本提交TAS-102用于治疗不可切除的晚期复发性结直肠癌的申请。市场 方面,目前本品尚未上市。
[0003] 据美国癌症协会统计,2005-2009年,美国结直肠癌的发病率为每年46. 3/10万, 其中亚裔人群发病率约40/10万。据中国卫生部统计,2004-2005年,我国结直肠癌的死亡 率位居恶性肿瘤死亡率的第四位,高达7. 25/10万。
[0004] Tipiracil盐酸盐具有多种晶型。目前暂无晶型方面的报道。

【发明内容】

[0005] 本发明的目的在于提供结构为式(1)的Tipracil盐酸盐的新晶型。
[0006]
[0007] 其中,
[0008] 式⑴化合物为晶型II :
[0009] 其在衍射角 2 Θ 为(a)6. 68。、(b)20. 80。、(c)26. 34。、(d)27. 17。、 (e) 30. 42°、(f) 33. 03°处显示X-射线衍射峰。
[0010] 优选的,所述晶型在衍射角2 Θ为(a)6. 68°处显示X-射线衍射峰,所述峰具有的 谱线相对强度为99. 5 ;在衍射角2 Θ为(c) 26. 34°处显示X-射线衍射峰,所述峰具有的谱 线相对强度为26. 3 ;在衍射角2 Θ为(d) 27. 17°处显示X-射线衍射峰,所述峰具有的谱线 相对强度为15. 0 ;在衍射角2 Θ为(e)30. 42°处显示X-射线衍射峰,所述峰具有的谱线相 对强度为12. 7 ;在衍射角2 Θ为(f)33. 03°处显示X-射线衍射峰,所述峰具有的谱线相对 强度为13. 7 ;
[0011] 优选的,其在衍射角2 Θ处显示具有谱线相对强度为3. 7或以上的X-射线衍射谱 线,其中位于 6.68°,9.36。,19·74。,20·80°,26·34°,27·17°,30·42°,33·03°。
[0012] 进一步优选的,所述晶型在衍射角2 θ处显示具有谱线相对强度为3. 7或以上的 X-射线衍射谱线(谱线强度在括号内给出):6.68° (99·5),9·36° (5·0),19·74° (6.5), 20.80 ° (11. 7),22. 42 ° (3. 2),25. 81 (3. 7),26. 34 (26. 3),26. 90 (4. 4),27. 17 (15. 0), 30. 42 (12. 7), 32. 20 (4. 7), 33. 03 (13. 7), 33. 72 (5. 3);
[0013] 更优选的,所述晶型在衍射角2 Θ处显示具有谱线相对强度为2. 5或以上的X-射 线衍射谱线(谱线强度在括号内给出):6.68° (99·5),9·36° (5·0),19·28° (2.5), 19.74 ° (6. 5),20. 80 ° (11. 7),21. 66 ° (2. 5),22. 42 ° (3. 2),23. 74 ° (2.5), 24. 27 ° (3. 3),25. 81 (3. 7),26. 34 (26. 3),26. 90 (4. 4),27. 17 (15. 0),29. 93 (3. 4), 30. 42 (12. 7), 32. 20 (4. 7), 33. 03 (13. 7), 33. 72 (5. 3);
[0014] 优选的,在晶型II的X-射线衍射图中每个峰的相对峰强度不偏离上述对应峰相 对峰强度的20%以上。
[0015] 优选的,所述晶型以有关物质在99. 5%以上的形式存在。
[0016] 本发明的目的还在于提供一种制备所述晶型的方法,包括将化合物(1)溶于水 中,滴加盐酸析晶,优选的,所述盐酸是浓盐酸;
[0017] 任选的,还可以加入有机溶剂与盐酸共同析晶。
[0018] 优选的,所述有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇或氯仿。
[0019] 该晶型无相关文献披露,且该晶型性质稳定,适合在药物制剂上工业应用。该晶型 影响因素稳定性结果如下表:
[0020] Tipracil盐酸盐晶型II影响因素稳定性结果
[0021]
[0022] 由上表数据可知,该晶型样品在高温、高湿、光照条件下考察10天,晶型及有关物 质均无明显变化。
【附图说明】
[0023] 图1是式1化合物Tipiracil盐酸盐的晶型II的X-射线衍射图;
[0024] 图2是实施例1所得晶型的X-射线衍射图;
[0025] 图3是实施例2所得晶型的X-射线衍射图。
【具体实施方式】
[0026] 下面将借助附图和实施例来具体阐述本发明的内容,但本发明的保护内容并非局 限于具体实施例。
[0027] 实施例1使用稀盐酸制备Tipiracil盐酸盐的晶型II
[0028] 将化合物l(50g,0. 18mol)加入纯化水(500ml)中,20°C下搅拌至溶解后,滴加 50ml浓盐酸,滴加过程中,逐渐有晶体析出,滴毕,该温度下继续搅拌析晶2h。过滤,所得固 体40°C鼓风干燥至恒重。得目标产物(41.5g,白色固体),产率83%。
[0029] 图2是实施例1所制备的样品的晶型II的X-射线衍射图。
[0030] 实施例2使用盐酸丙酮制备Tipiracil盐酸盐的晶型II
[0031] 将化合物l(50g,0. 18mol)加入纯化水(500ml)中,20°C下搅拌至溶解后,向该澄 清液中加入25ml盐酸和2L丙酮的混合溶剂。该温度下继续搅拌约20min后,逐渐析出晶 体,继续搅拌析晶2h。过滤,所得固体40°C鼓风干燥至恒重。得目标产物(43. 5g,白色固 体),产率87%。
[0032] 图3是实施例2所制备的样品的晶型II的X-射线衍射图。
【主权项】
1. 式(1)化合物的晶型II2. 如权利要求1所述的晶型,其中所述晶型II的X射线粉末衍射图的特征峰 以 2 9 (±0. 2。2 9 )表示位于(a) 6. 68。、(b) 20. 80。、(c) 26. 34。、(d) 27. 17。、 (e) 30. 42。、(f) 33. 03。处。3. 如权利要求1所述的晶型,其中所述晶型II的X射线粉末衍射图的特征峰以 2 9 (±0.2。2 9)表示位于 6.68。,19.74。,20.80。,26.34。,27.17。,30.42。, 33.03°,33.71〇4. 如权利要求2所述的晶型,其特征为在衍射角20为(a) 6. 68°处显示X-射线衍射 峰,所述峰具有的谱线相对强度为99. 5;在衍射角20为(b) 20. 80°处显示X-射线衍射 峰,所述峰具有的谱线相对强度为11. 7;在衍射角20为(c) 26. 34°处显示X-射线衍射 峰,所述峰具有的谱线相对强度为26. 3;在衍射角20为(d) 27. 17°处显示X-射线衍射 峰,所述峰具有的谱线相对强度为15. 0 ;在衍射角2 0为(e) 30. 42处显示X-射线衍射峰, 所述峰具有的谱线相对强度为12. 7 ;在衍射角2 0为(f)33. 03°处显示X-射线衍射峰,所 述峰具有的谱线相对强度为13. 7。5. 如权利要求2所述的晶型,其在衍射角2 0处显示具有谱线相对强度为11. 7或以上 的X-射线衍射谱线,其中位于 6.68°,20. 80 °,26.34°,27. 17 °,30. 42°,33. 03° 处分 别对应的相对峰强度为:99. 5,11. 7, 26. 3,15. 0,12. 7,13. 7。6. 如权利要求2所述的晶型,其在衍射角2 0处显示具有谱线相对强度为3. 7或以 上的X-射线衍射谱线,其中位于 6.68°,9.36°,19.74°,20.80°,25.81°,26.34°, 26.90。,27.17。,30. 42。,32.20。,33.03。,33. 72。处分别对应的相对峰强度为: 99. 5, 5. 0,6. 5,11. 7, 3. 7, 26. 3,4. 4,15. 0,12. 7,4. 7,13. 7, 5. 3,优选的,所述晶型的XRD图 谱如图1所示。7. 如权利要求1-6中任意一项所述的晶型,其以有关物质在99. 5%以上的形式存在。8. 如权利要求1-6中任意一项所述的晶型,其特征在于其X-射线衍射图中每个相应峰 的相对峰强度不偏离权利要求6中所述相对峰强度20%以上。9. 制备如权利要求1-8中任意一项所述的晶型的方法,其特征在于,将化合物(1)溶于 水中,滴加盐酸析晶,优选的,所述盐酸是浓盐酸; 任选的,还可以加入有机溶剂与盐酸共同析晶。10. 根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙 醇、丙醇或氯仿。
【专利摘要】本发明公开了Tipracil盐酸盐的新晶型及其制备方法。具体地,本发明涉及式(1)所示Tipiracil盐酸盐即5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐的晶型及其制备方法。该晶型稳定易得,适合药物制剂的应用需求。
【IPC分类】C07D403/06
【公开号】CN104945385
【申请号】CN201510117627
【发明人】李赛, 孙平, 王俊亮, 余雷
【申请人】江苏豪森药业股份有限公司, 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2015年3月17日
再多了解一些
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