苯氧乙酸类衍生物、其制备方法及其作为药物的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及与糖尿病相关的药物学领域，具体涉及一种新的苯氧乙酸类衍生物、 其制备方法及含有该衍生物的药物组合物作为制备治疗糖尿病和代谢综合症药物中的应 用。本发明中涉及的衍生物结构在本类化合物结构改造上具有独特性和新颖性。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种能量代谢疾病，分为1型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病）和2型糖尿 病（非-胰岛素依赖性糖尿病）。目前全球约有3. 66亿糖尿病患者，占世界人口的6. 4%， 其中2型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的90~95%。
[0003] 糖尿病可以通过饮食调节和锻炼治疗。当这些不能缓解症状时，需要进行药物治 疗。目前糖尿病的治疗药物包括：双胍类如二甲双胍，能够减少肝脏中葡萄糖的形成；磺酰 脲类如格列本脲，能够刺激胰腺β细胞分泌更多的胰岛素；噻唑烷二酮类如匹格列酮，通 过激活氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPAR-γ)增强胰岛素的生物效用；α-葡萄糖苷酶 抑制剂如阿卡波糖，能够抑制肠道内葡萄糖的生成；胰高血糖素样肽-I(GLP-I)类似物如 利拉鲁肽，能够促进胰腺的β细胞分泌胰岛素；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂如西格列 汀，能够抑制体内GLP-I的降解。但是，目前现有的治疗糖尿病的方法都有一定的缺陷。例 如胰岛素注射剂和磺酰脲类，可能引起低血糖和体重增加副作用；二甲双胍类、α-葡萄糖 苷酶抑制剂和GLP-I类似物可能引起胃肠道副作用；PPAR-γ激动剂可能引起体重增加和 水肿副作用；DPP-IV抑制剂可能引起咽上部炎、头疼和感染副作用。针对多个领域的研宄 正在进行，以期为糖尿病患者带来更安全有效的新型降血糖药物。
[0004] 游离脂肪酸受体（FFAR)是近几年去孤儿化的G蛋白偶联受体（GPCRs)。目前已确 定的自由脂肪酸受体有G蛋白偶联受体40 (GPR40)家族，包括GPR40 (也称游离脂肪酸受体 1，FFAl)、GPR41 (也称也称游离脂肪酸受体3, FFA3)、GPR43 (也称也称游离脂肪酸受体2， FFA2)以及其它家族的GPR84、GPR120。GPR40是在寻找新的促生长激素神经肽-甘丙肽受 体（GALR)亚型时发现的孤儿型GPCR，在胰腺β细胞和分泌胰岛素的细胞系中高度表达。 GPR40能结合如软脂酸，硬脂酸，油酸，亚油酸和亚麻酸等血浆中的脂肪酸实现多种生理机 能。例如长链游离脂肪酸与GPR40结合后激活，诱导细胞内钙离子水平升高，增强葡萄糖刺 激的胰岛素的分泌（GSIS)。GPR40调节剂发挥肠促胰岛素作用来促进GISI，此外也可与多 种治疗糖尿病药物联合使用。基于以上，GPR40激动剂可治疗糖尿病以及相关适应症，尤其 是2型糖尿病，肥胖胰岛素抵抗，葡萄糖耐受不良，以及其他代谢综合征病症。以GPR40为 潜在的治疗靶点，发现和改造具有GPR40激动活性的化合物具有重要的研宄价值和应用前 景。
[0005] 目前已经公开了 一系列GPR40激动剂的专利申请，其中包括W02004041266， W02005087710, W02005051890, W02006083781, W02007013689, W02008066097, W02009054390, W02010085525, W02015024448, W02015088868 等。
[0006] 本发明涉及结构新颖的苯氧乙酸衍生物，其具有优异的GPR40激动活性和体内降 糖活性。因此所述苯氧乙酸衍生物及其可药用盐可以潜在的用于治疗或者预防糖尿病及相 关疾病，具有广阔的开发前景。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种通式（I)所示的化合物或其可药用的盐：
[0008]
[0009]其中：
[0010] 环A选自芳基或杂芳基；
[0011] R1各自独立选自氣、卤素、羟基、氛基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基，其中所述烷基、 环烷基、烷氧基任选进一步被个或多个选自卤素、羟基、氛基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基 的基团所取代；
[0012] 馬和R 3各自独立选自氣、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
[0013] R4各自独立选自氣、卤素、羟基、氛基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、 杂芳基、-C(0)0R8、-OC(0)R8、-C(O)R8、-NHC(O)R 8、-NR9R1(i、-OC(O)NR9R1Q' -NHC(O)NR9R10或-S(O),R8，其中所述烷基、环烷基、烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个 或多个选自卤素、羟基、氛基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O) 0R8、-OC (0) R8、-C (0) R8、-NHC (0) R8、-NR9Rltl' -OC (0) NR9Rltl' -NHC (0) NR9Rltl或-S (0) ^R9的基团 所取代；
[0014] 1?5和R 6各自独立选自氣、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
[0015] R7选自氢原子或烷基；
[0016] R8选自氣原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂 环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环 烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；
[0017] 馬或Rltl各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的 烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、 羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；
[0018] m为0或 1;
[0019] η 为 0、1、2、3 或 4;
[0020] ρ 为 0、1、2、3、4 或 5;且 q 为 0、1 或 2。
[0021] 本发明的优选方案，一种通式（I)所示的化合物或其可药用的盐，其优选为通式 (II)所示的化合物或其可药用的盐：
[0022]
[0023] 其中：
[0024] 环A选自芳基或杂芳基；
[0025] R1各自独立选自氣、卤素、氛基、烷基、烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步 被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基的基团所取代；
[0026] 馬和R 3各自独立选自氢、烷基、烷氧基；
[0027] R4各自独立选自氣、卤素、羟基、氛基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、 杂芳基，其中所述烷基、环烷基、烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选 自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的基团所取代；
[0028] η 为 0、1、2、3 或 4;
[0029] ρ 为 0、1、2、3、4 或 5。
[0030] 进一步的本发明优选方案，一种通式（II)所示的化合物或其可药用的盐，其优选 为通式（III)所示的化合物或其可药用的盐：
[0031]
[0032] 其中：
[0033] 馬和R 3各自独立选自氣、烷基、烷氧基；
[0034] R4各自独立选自氣、卤素、羟基、氛基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、 杂芳基，其中所述烷基、环烷基、烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选 自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的基团所取代；
[0035] ρ 为 0、1、2、3、4 或 5。
[0036] 优选通式（III)的化合物或其可药用的盐为：
[0037] 馬和R 3各自独立优选自氢、取代或未取代C ^C6烷基；
[0038] 1?4各自独立优选自氣、卤素、羟基、氛基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳 基，其中所述烷基、环烷基、烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤 素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的基团所取代；
[0039] ρ 优选为 0、1、2 或 3。
[0040] 更优选的本发明化合物包括，但不限于：
[0041] 2-(2-氟-4-(2-苯氧乙酰氨基）苯氧）乙酸（I-I);
[0042] 2-(2-氟-4-(2-(邻甲苯氧基）乙酰胺）苯氧）乙酸（1-2);
[0043] 2-(2-氟-4-(2-(间甲苯氧基）乙酰胺）苯氧）乙酸（1-3);
[0044] 2-(2-氟-4-(2-(对甲苯氧基）乙酰胺）苯氧）乙酸（1-4);
[0045] 2- (4- (2- (4-乙基苯氧基）乙酰胺）-2-氟苯氧）乙酸（1-5);
[0046] 2- (2-氟-4- (2- (3-异丙基苯氧基）乙酰胺）苯氧）乙酸（1-6);
[0047] 2- (2-氟-4- (2- (4-异丙基苯氧基）乙酰胺）苯氧）乙酸（1-7);
[0048] 2- (4- (2- (3-(叔丁基）苯氧基）乙酰胺）-2-氟苯氧）乙酸（1-8);
[0049] 2- (4- (2- (4-(叔丁基）苯氧基）乙酰胺）-2-氟苯氧）乙酸（1-9);
[0050] 2-(2-氟-4-(2-(3-甲基苯氧基）乙酰胺）苯氧）乙酸（1-10);
[0051] 2-(2-氟-4-(2-(4-甲基苯氧基）乙酰胺）苯氧）乙酸（I-Il);
[0052] 2-(2-氟-4-(2-(4-(三氟甲氧基）苯氧基）乙酰胺）苯氧）乙酸（1-12);
[0053] 2_ (2_氟_4_ (2_ (3_ (二氟甲基）苯氧基）乙酰胺）苯氧）乙酸（1-13);
[0054] 2- (2-氟-4- (2- (5-异丙基-2-甲基苯氧基）乙酰胺）苯氧）乙酸（1-14);
[0055] 2- (2-氟-4- (2-苯氧基丙酰胺基）苯氧）乙酸（1-15);
[0056] 2-(4-(2-(3,4-二甲苯氧基）丙酰胺基）-2-氟苯氧）乙酸（1-16);
[0057] 2-(4-(2-(3,5_二甲苯氧基）丙酰胺基）-2_氟苯氧）乙酸（1-17);
[0058] 2_ (4_ (2_ (2, 5_二甲苯氧基）丙酰胺基）_2_氟苯氧）乙酸（1_18);
[0059] 2-(2-氟-4-(2-(5-异丙基-2-甲基苯氧基）丙酰胺基）苯氧）乙酸（1-19);
[0060] 2-(4-(2-(2-乙氧基苯氧基）丙酰胺基）苯氧）乙酸（1-20);
[0061] 2_(2_氟-4-(2-(3-(二氟甲基）苯氧基）丙酰胺基）苯氧）乙酸（1-21);
[0062] 2_ (4_ (2_ (3_ (叔丁基）苯氧基）丙酰胺基）_2_氟苯氧）乙酸（1_22);
[0063] 2_ (4_ (2_ (4_乙氧基苯氧基）丙酰胺基）_2_氟苯氧）乙酸（1_23);
[0064] 2_ (2_氟_4_ (2_ (2_氟苯氧）丙酰胺基）苯氧）乙酸（1-24)。
[0065] 本发明涉及一种制备通式（I)所示的化合物或其可药用盐的方法，该方法包括：
[0066]
[0067] 化合物（IA)与醇或酚在碱性条件下进行醚合成反应，并进一步在碱性条件下进 行酯水解，得到化合物（I)，提供碱性的试剂包括无机碱和有机碱，所述的无机碱可以提及 例如，碱金属碳酸盐类例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；碱金属碳酸氢盐类例如碳酸氢钾等； 碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；所述的有机碱可以提及例如三乙 胺、吡啶、二甲基吡啶、正丁基锂、叔丁基钾等。
[0068] 其中：环A、I^~R 7、n、m和p的定义如权利要求1中所述，R表示取代或无取代的 烷基，X表示离去基团，可以提及例如Cl、Br、I、任选卤代的C1-Cj^基磺酰基氧基（例如， 甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、三氯甲磺酰基）、任选具有取代基的的C6-Cltl芳基磺酰基氧 基（例如，苯基磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基，间-硝基苯磺酰