一种n,o-双取代的酮亚胺衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种N，0-双取代的酮亚胺衍生物的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 吲哚3, 3-二取代物是一种医药研宄中重要的分子结构，其中，吲哚的C3位置含有 N原子的分子结构最为有用。例如：N，0-缩醛胺被公认为药物活性化合物的重要结构，尤 其是手性N, O-Aminal是抗菌素重要的组成部分，如oxacephems和克拉维酸，结构如下式所 示：
[0003]
[0004]目前为了得到这类化合物，一般采用各种亲核反应和胺基化反应，但是直接通过 不对称合成C3位置含有两个不同杂原子的吲哚化合物的方法依然很少。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种N，0-双取代的酮亚胺衍生物的制备方法，采用该制备方法能 以较高的收率和ee值获得N，0-双取代的酮亚胺衍生物。
[0006] -种N，0_双取代的酮亚胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在手 性硫脲催化剂的作用下，N-取代的酮亚胺与醇发生不对称加成反应，反应完全后经过后处 理得到所述的N，0-双取代的酮亚胺衍生物；
[0007] 所述的N-取代的酮亚胺的结构如式（II )所示：
[0008] (II)
[0009] 醇的结构式为R3-OH;
[0010] 所述的N，0-双取代的酮亚胺衍生物的结构如式（I )所示：
[0011]
(I )
[0012] 式（I )~（II )中，R1SCf C5烷基、稀丙基或苄基；
[0013] R2为硝基、|??素、C广C 5烷基或者C广C 5烷氧基；
[0014] R3为H、取代或者未取代的C C 5烷基、取代或者未取代的C C 5烯基，其中，烷 基和烯基上的取代基选自苯基、（4-三氟甲基）苯基或者（4-硝基）苯基。
[0015] 反应式如下：
[0016]
[0017] 作为优选，所述的R1选自甲基、乙基、甲氧基甲基、烯丙基或苄基。
[0018] 作为优选，所述的R2选自H、-N02、F、Cl、Br、甲基或甲氧基。
[0019] 作为优选，所述的R3选自甲基、乙基、丙基、丁基、苄基、烯丙基、炔丙基、（4-三氟甲 基）苄基、（4-硝基）苄基、苯乙烯基或烯丁基。
[0020] 本发明中，所述的手性硫脲催化剂会对反应的效果产生较大的影响，作为优选，所 述的手性硫脲催化剂选自（m-ι)~（III-7)中的一种；
[0021]
[0023] 作为优选，所述的不对称加成反应在以下溶剂中的至少一种中进行：二氯甲烷、甲 苯、甲基叔丁基醚、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈和乙醚。
[0024] 本发明中，不对称加成反应的温度过高，会导致产物的ee值下降，反应温度过低， 会导致产物的收率下降，作为优选，所述的不对称加成反应的温度为-20~30°C。
[0025] 作为最优选，所述的手性硫脲催化剂的结构式为（III -1);
[0026]
[0027] 反应溶剂为乙醚。此时，对于大多数底物来说，反应的收率和ee值都较高。
[0028] 同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：通过采用特定的手性硫脲催化剂作 为不对称加成反应的催化剂，提高了反应的收率和ee值，并且底物的适用范围广。
【具体实施方式】
[0029] 实施例1
[0030] 在反应瓶中加入N-取代的酮亚胺（R1=MeA2=Hj. Immol)，催化剂（111-1，10% mmol)和溶剂（乙醚，ImL)，在0°C下磁力搅拌，一次加入相应的醇（节醇，0· Ilmmol)后搅拌 17小时，将反应液浓缩后过柱纯化，得到相应的N，0-双取代的酮亚胺衍生物36. 4mg，收率 为94%，采用HPLC手性柱检测产品的ee值为92%。产物的表征数据如下：
[0031] [ a ]D20= +22 (c = I. 0, CHCl 3) NMR (300MHz，CDCl3) δ 7· 80 (d，J =7. 2Ηζ, 1Η), 7. 37 (td, J = 7. 8, I. 2Hz, 1Η), 7. 29-7. 23 (m, 5Η), 7. 13 (td, J = 11.0,0. 6Hz, 1Η),6. 84(d, J = 7. 5Hz, 1Η), 5. 63 (s, 1Η), 4. 51 (dd, J = 17. 4, 11. ΙΗζ, 2Η),3. 2 0 (s, 1Η), L 34 (s, 9Η) 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 172. 1，153. 2, 143. 7, 137. 1，130. 6, 128. 3, 12 7. 9, 127. 8, 126. 3, 126. 0, 123. 3, 108. 5, 84. 3, 80. 6, 66. 1, 28. 1, 26. 3. HRMS(ESI)m/z calcd for C21H24N2Na04[M+Na] + :391. 1628, found 391.1631.
[0032] 实施例2
[0033] 在反应瓶中加入N-取代的酮亚胺（R1=EtA2=Hj. lmmol)，催化剂（111-1,10% mmol)和溶剂（乙醚，ImL)，在0°C下磁力搅拌，一次加入相应的醇（节醇，0· llmmol)后搅拌 17小时，将反应液浓缩后过柱纯化，得到相应的N，0-双取代的酮亚胺衍生物35. lmg，收率 为92%，采用HPLC手性柱检测产品的ee值为91 %。产物的表征数据如下：
[0034] [a ]D20= +l〇(c = 1. 〇, CHCl 3) JH NMR(300MHz，CDCl3) δ 7. 85(d，J = 7. 2Hz ,1H), 7. 39-7. 36 (m, 1H), 7. 34-7. 23 (m, 5H), 7. 12 (t, J = 7. 5Hz, 1H), 6. 87 (d, J = 7. 8Hz, 1H),5. 64(s, 1H), 4. 51 (dd, J = 16.8, 11. 1Hz, 2H), 3. 87-3. 64 (m, 2H), 1.35(s, 9H), I ? 28 (t, J = 7. 2Hz, 3H) 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 171. 7, 153. 3, 142. 7, 137. 2, 130. 5, 128. 3, I 27. 9, 127. 8, 126. 8, 126. 2, 123. I, 108. 6, 84. 2, 80. 6, 66. 0, 34. 9, 28. I, 12. 6. HRMS (ESI)m/z calcd for C22H27N2O4[M+H] + : 383. 1965, found 383. 1971
[0035] 实施例3
[0036] 在反应瓶中加入N-取代的酮亚胺（R1= MOM，R2= H，0. lmmol)，催化剂（111-1， 10%mmol)和溶剂（乙醚，ImL)，在0°C下磁力搅拌，一次加入相应的醇（节醇，0· llmmol)后 搅拌17小时，将反应液浓缩后过柱纯化，得到相应的N，0-双取代的酮亚胺衍生物35. 8mg， 收率为90%，采用HPLC手性柱检测产品的ee值为89%。产物的表征数据如下：
[0037] [ a ]D20= +11 (c = 1. 〇, CHCl 3) · 1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 7. 73 (d，J = 7· 2Hz，1Η)，7· 41 - 7· 35 (m，2Η)，7· 32 - 7· 23 (m，4Η)，7· 18 - 7· 13 (m，1Η)，7· 06 (d，J = 7· 8Hz，1Η)，5· 66 (s，1Η)，5· 11 (dd，J = 13. 5, IL 1，Hz, 2Η)，4· 49 (dd，J = 18. 0, 10. 8Hz，2Η)， 3· 36(s，3Η)，I. 34(s，9H)13C NMR(75MHz，CDCl3) δ 172. 8, 153. 1，142. 2, 136. 9, 130. 8, 128. 6 ,128. 3, 127. 9, 127. 0, 126. 0, 125. 5, 123. 7, 110. 0, 84. 8, 80. 8, 71. 7, 66. 2, 56. 5, 28. I. HRMS (ESI)m/z calcd for C22H26N2NaO5[M+Na] +:421. 1734, found 421.1740.
[0038] 实施例4
[0039] 在反应瓶中加入N-取代的酮亚胺（R1=AllyLR2=Hj. lmmol)，催化剂（111-1， 10% mmol)和溶剂（乙醚，ImL)，在0°C下磁力搅拌，一次加入相应的醇（节醇，0· Ilmmol)后 搅拌17小时，将反应液浓缩后过柱纯化，得到相应的N，0-双取代的酮亚胺衍生物35. lmg， 收率为89%，采用HPLC手性柱检测产品的ee值为87%。产物的表征数据如下：
[0040] [a ]D20= +9(c = 1. 0, CHCl 3). 1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 7. 83(d，J = 7. 2Hz，1H)，7 .36-7. 24 (m, 6H), 7. 12 (t, J = 7. 7Hz, 1H), 6. 84 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 5. 89-5. 77 (m, 1H), 5. 65 (s, 1H), 5. 33-5. 22 (m, 2H), 4. 53 (dd, J = 17. 3, 11. 0Hz, 2H), 4. 43-4. 23 (m, 2H), I. 36 (s, 9H)13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 172. 3, 153. 2, 1