一种吡咯类衍生物的新型合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种杂环化合物的合成方法，更特别的涉及一种吡咯衍生物的三组分 合成方法，属于有机中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在杂环化合物中，吡咯是一类重要的化合物，其作为母核结构常常出现在大量的 天然产物、活性生物碱、药物以及农业制剂之中，此外，吡咯类化合物也常作为生物活性化 合物的合成中间体。
[0003] 正是基于吡咯类化合物的如此重要的作用，因此，开发吡咯类衍生物的制备方法 日益成为有机合成领域的热点问题。
[0004] 目前，现有技术中已经存在多种合成吡咯类衍生物的现有报道，例如：
[0005] CN104710339A公开了一种2, 3, 4-三取代吡咯环衍生物的制备方法，属于化 学合成领域，所述方法包括：1、联烯酸苄酯与多聚甲醛经历MBH反应得到2-羟基亚甲 基-2, 3-联烯酸苄酯，与乙酰氯反应得到2-乙酰氧基亚甲基-2, 3-联烯酸苄酯；2、2_溴代 苯乙酮和TsNHBoc反应得到N，N-(2-氧代2-2苯乙基）-对甲苯磺酰基-氨基甲酸叔丁酯， 脱去Boc得到N-(2-氧代-2-苯乙基）对甲基苯磺酰胺；3、2_乙酰氧基亚甲基-2, 3-联烯酸 苄酯和N- (2-氧代-2-苯乙基）对甲基苯磺酰胺在DABCO和无机碱碳酸钾存在下以1，4-二 氧六环做溶剂，80°C反应36小时。
[0006] CN104370939A公开了一种手性二氢吡咯类化合物的制备方法，所述化合物是制 备抗肿瘤药物MK-0731的重要中间体，所述制备方法以乙烯基碳酸乙烯酯和异氰酸酯为原 料，以钯催化的不对称脱羧环加成反应为关键步骤，通过四步化学转换制备手性二氢吡咯 类化合物。该制备方法步骤短，反应条件温和，反应产率高，对映选择性优异。
[0007] CN104086542A公开了一种咯并喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤 如下：（1)将1-1. 5当量的伯胺加入1当量的各种取代的3-溴-4-炔基喹啉酮、2. 5-3. 5 当量的K3P04、Pd (OAc) 2和R-⑴-BINAP的N，N-二甲基乙酰胺的溶液中，于120-130 °C 温度下搅拌8-24小时，TLC监测结束；其中，Pd(OAc)2的用量为整个反应体系的3-6%， R-(+)-BINAP的用量为整个反应体系的6-12%，（2)用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干 燥，浓缩，并柱层析分离，得到吡咯并喹啉酮类化合物。
[0008] CN103864661A公开了一种2-氨基-3-氰基吡咯衍生物的合成工艺，所述工艺以丙 二腈、苯甲醛、氨基乙醛缩二甲醇为起始原料，经过还原胺化、闭环、氨基衍生化、脱苄得到 目标产物，该类化合物具有潜在的生物活性。
[0009] 如上所述，现有技术中公开了多种合成吡咯衍生物的方法，但对于吡咯衍生物的 新型合成方法，仍存在继续研宄的必要。基于此，本发明人旨在通过对反应催化体系的组分 研宄和组分搭配，而提出一种吡咯类衍生物的新型合成方法，其在大量实验筛选和探索的 基础上得出了最佳的反应催化体系，实现了吡咯类衍生物的高效合成，且能够快速反应，具 有极大的市场应用前景。
【发明内容】
[0010] 如上所述，为了开发吡咯衍生物的新型合成方法，本发明人进行了深入的研宄和 探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0011] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（IV)所示吡咯类衍生物的合 成方法，
[0012]
[0013] 所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、碱和促进剂存在下，下式（I)化合物、下 式（II)化合物和下式（III)化合物进行反应，从而得到所述式（IV)化合物，
[0014]
[0015] 其中，R1SlC1-C6烷基、卤素或硝基；
[0016] 馬为C rC6烷基或苄基。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为 F、Cl、Br 或 I。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为Pd(PhCN)2Cl2(二（氰基苯）二氯化 钯）、Pd (acac) 2 (乙酰丙酮钯）、Pd (dba) 2 (双（二亚苄基丙酮）钯）、Pd (MeCN) 2C12 (二乙腈 氯化钮）、Pd (OAc) 2 (乙酸钮）中的任意一种，最优选为Pd (MeCN) 2C12。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、磷 酸钠、叔丁醇钾、二异丙醇胺、三乙胺、N-(4-吡啶甲基）乙胺等中的任意一种，最优选为 N-(4-吡啶甲基）乙胺。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为摩尔比为1:3-4的三氟甲磺酸铜 (Cu(OTf)2)和硝酸钇的混合物。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为DMA (N，N-二甲基乙酰胺）、 DMF (N，N-二甲基丙酰胺）、DMSO (二甲基亚砜）、甲苯、乙醇、NMP (N-甲基吡咯烷酮）、苯、 1，4-二氧六环、乙腈等中的任意一种，最优选为乙腈。
[0023] 所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可对其用量进行合适的 选择，例如可根据使得后处理易于进行、反应顺利进行的量进行合适选择即可。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1-1. 5,例如可为 1:1、1:1. 1、1:1. 2、1:1. 3、1:1. 4 或 1:1.5。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（III)化合物的摩尔比为 1:1-1. 3,例如可为 1:1、1:1. 1、1:1. 2 或 1:1. 3。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与催化剂的摩尔比为 1:0. 04-0. 08,非限定性地例如可为 1:0. 04、1:0· 06 或 1:0. 08。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:2-3,非限定性 地例如可为1:2、1:2. 5或1:3。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0. 1-0. 2， 即所述式（I)化合物的摩尔用量与所述促进剂的两种组分的总摩尔用量的比为 1:0. 1-0. 2,非限定性地例如可为1:0. 1、1:0. 15或1:0. 2。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-90 °C，例如可为60 °C、70°C、80 °C或 90 °C 〇
[0030] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为4-8小时，例如可为4小时、6小时或8小 时。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，将反应 混合物倒入到去离子水中，充分振荡，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，将有机相 分别用饱和食盐水、去离子水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过200-300 目硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的丙酮和石油醚的混合液为洗脱液，从而得到所述式 (IV)化合物。
[0032] 综合上述，本发明人提出了一种吡咯类衍生物的新型合成方法，该方法创造性地 通过采用催化剂、碱、促进剂和有机溶剂的复合选择与组合，从而达到了提高反应收率的目 的，可以高产率得到目的产物，在有机合成领域具有广泛的工业化应用前景。
【具体实施方式】
[0033] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0034] 实施例1
[0035]
[0036] 室温下，向反应器中的适量有机溶剂乙腈中，加入IOOmmol上式（I)化合物、 IOOmmol 上式（II)化合物、IOOmmol 上式（III)化合物、4mmol 催化剂Pd(MeCN)2Cl2、200mmol 碱N-(4-吡啶甲基）乙胺和IOmmol促进剂（为2. 5mmol三氟甲磺酸铜和7. 5mmol硝酸?乙 的混合物），然后升温至60°C，并在该温度下搅拌反应8小时；
[0037] 反应结束后，将反应混合物倒入到去离子水中，充分振荡，然后用乙酸乙酯萃取 2-3次，合并有机相，将有机相分别用饱和食盐水、去离子水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥， 减压浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的丙酮和石油醚的混合液 为洗脱液，从而得到上式（IV)化合物，产率为96. 9%。
[0038] 1H 匪R (CDCl3, 400MHz) : δ 1. 47 (s，9H)，2. 29 (s，3H)，4. 52 (s，2H)，6. 33 (d，J = 3. 1Hz, 1H), 6. 87 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 6. 97 (d, J = 3. 0Hz, 1H), 7. 03-7. 12 (m, 3H), 7. 19 (d, J = 7. 8Hz, 2H)，7. 54 (dt, J = 7· 7Ηζ&1· 5Hz, 1H)，8. 55 (d, J = 4. 2Hz, 1H)。
[0039] HRMS (ESI) ([M+H] +) : 304. I。
[0040] 实施例2
[0041]
[0042] 室温下，向反应器中的适量有机溶剂乙腈中，加入IOOmmol上式⑴化合物、 120mmol 上式（II)化合物、IlOmmol 上式（III)化合物、6mmol 催化剂Pd(MeCN)2Cl2、250mmol 碱N-(4-吡啶甲基）乙胺和15mmol促进剂（为3mmol三氟甲磺酸铜和12mmol硝酸I乙的混 合物），然后升温至70°C，并在该温度下搅拌反应6小时；
[0043] 反应结束后，将反应混合物倒入到去离子水中，充分振荡，然后用乙酸乙酯萃取 2-3次，合并有机相，将有机相分别用饱和食盐水、去离子水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥， 减压浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的丙酮和石油醚的混合液 为洗脱液，从而得到上式（IV)化合物，产率为97. 3%。
[0044] 1H 匪R (CDCl3, 400MHz) : δ 2. 34 (s，3H)，4. 33 (s，2H)，4. 99