一种表皮生长因子受体抑制剂的磷酸盐、其晶型及制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学医药领域，特别是涉及N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4_甲 氧基-5-{[4-(l-甲基吲哚-3-基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）丙-2-烯酰胺的磷酸盐、其 晶型及制备方法。
【背景技术】
[0002] 对于晚期非小细胞肺腺癌（NSCLC)患者而言，表皮生长因子受体（EGFR)和间变性 淋巴瘤激酶（ALK)突变的靶向治疗是现今的标准治疗方案。然而，这些药物的疗效一般很 短暂，9-11个月便会产生耐药，之所以出现这种情况是因为癌细胞能够通过突变和改变生 长方式来逃避EGFR或ALK抑制剂的治疗活性。
[0003] 针对肺癌患者出现的EGFR第二次突变，目前没有合适的药物对其进行治疗。而 阿斯利康公司（AstraZeneca)研发的式（I )化合物（又名AZD9291)是一种口服的、不 可逆的、第三代EGFR抑制剂，临床前模型研宄有显著效果，该药对已有EGFR-TKI (表皮生 长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）有抗性和T790M突变的NSCLC患者有较佳的治疗效果。式 (I )化合物化学名称为N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4_甲氧基-5-{[4-(l-甲基吲 噪_3_基）喃啶_2_基]氨基}苯基）丙_2_稀酰胺。
[0004]
[0005] 专利CN103702990A公开了式（I )化合物结构。该专利中还公开了式（I )化 合物及其甲磺酸盐的多晶型。
[0006] 通过成盐方式提高候选化合物的溶解度已成为药物研发中的重要手段。与药物 的游离形式相比，适宜的药物盐型能提高药物的溶解度，增加物理化学稳定性，而且药物 成盐后还可改善其熔点、吸湿性、结晶类型等物理性质，对进一步开发药物剂型具有重要 作用。原研公司采用了式（I )化合物的甲磺酸盐用于临床研宄。然而甲磺酸生物毒性 高，在有选择的情况下不适合用于成药。因而开发出生物利用度高、毒性小且适合药用的 其他盐十分必要。（P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.).(2002).Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use, 294-302)
【发明内容】
[0007] 本发明的一个目的是提供式（I )化合物的磷酸盐。本发明提供的磷酸盐溶解 度高，引湿性低，生物安全性高，满足药用要求，且制备方法简单，适于药物研宄和工业化生 产。
[0008] 本发明提供的式（I )化合物的磷酸盐为结晶形式，本发明中命名为晶型A。
[0009] 本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 9.8° ±0.2°、10· 9° ±0.2°、16· 4° ±0.2° 处具有特征峰。
[0010] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为7.5°±0.2°、19.5°±0.2°、24.5°±0.2°处具有特征峰。
[0011] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 8. 2° ±0.2°、16. 7° ±0.2°、17. 4° ±0.2° 处具有特征峰。
[0012] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所 不O
[0013] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，加热至235°C附近开始出现吸热 峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。
[0014] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，加热至200°C时，具有约1.5%的 重量损失梯度，其热重分析图如图3所示。
[0015] 本发明的另一个目的是提供式（I )化合物磷酸盐晶型A的制备方法，其特征在 于，包括使式（I )化合物与磷酸在酮类、醇类溶剂中反应，搅拌析晶得到。
[0016] 更进一步的，所述醇类溶剂优选碳原子数小于6的醇类，更优选甲醇或者乙醇。
[0017] 更进一步的，所述酮类溶剂优选碳原子数小于6的酮类，更优选丙酮。
[0018] 更进一步的，形成的式（I )化合物与磷酸的化学配比为1 :1。
[0019] 本发明提供的式（I )化合物磷酸盐，特别是式（I )化合物磷酸盐的结晶形式 可用于治疗癌症药物的制备，特别是用于治疗非小细胞肺癌药物的制备。
[0020] 药用组合物，是以式（I )化合物磷酸盐的结晶形式为活性成分，添加药物常用辅 料制备而成。
[0021] 本发明的有益效果为：
[0022] 本发明提供的式（I )化合物磷酸盐生物安全性更高，克服了甲磺酸盐毒性大的 问题，更适合用于药物开发。
[0023] 本发明提供的式（I )化合物磷酸盐引湿性更低，克服了甲磺酸盐引湿性高且高 湿度易潮解的问题。
[0024] 本发明提供的式（I )化合物磷酸盐比之游离碱溶解度得到提高，满足生物利用 度和药效要求。
【附图说明】
[0025] 图1为磷酸盐晶型A的XRPD图
[0026] 图2为磷酸盐晶型A的DSC图
[0027] 图3为磷酸盐晶型A的TGA图
[0028] 图4为磷酸盐晶型A的1H NMR图
[0029] 图5为磷酸盐晶型A的DVS图
[0030] 图6为甲磺酸盐晶型B的DVS图
【具体实施方式】
[0031] 以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。 本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为 本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
[0032] 本发明中所用到的缩写的解释如下：
[0033] XRPD :X射线粉末衍射
[0034] DSC :差不扫描量热分析
[0035] TGA :热重分析
[0036] 1H NMR :核磁共振氢谱
[0037] DVS :动态水分吸附
[0038] 本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上 采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
[0039] X射线反射参数：Cu，K α
[0040] Ka I (A) ：1. 540598 ；Κα 2 (A) ：1. 544426
[0041] K α 2/K a I 强度比例：〇· 50
[0042] 电压：45仟伏特（kV)
[0043] 电流：40毫安培（mA)
[0044] 扫描范围：自3.0至40.0度
[0045] 本发明所述的差示扫描量热分析（DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差 示扫描量热分析（DSC)的方法参数如下：
[0046] 扫描速率：10°C/min
[0047] 保护气体：氮气
[0048] 本发明所述的热重分析（TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析 (TGA)的方法参数如下：
[0049] 扫描速