作为hcv入胞抑制剂的大环分子的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本申请要求2013年2月7日提交的美国临时专利申请61/761,861的优先权，在 此引入本申请作为参考。
技术领域
[0003] 本发明涉及新的式I化合物，包括其药学上可接受的盐，所述化合物具有抗丙型 肝炎病毒（HCV)的活性并可用于治疗HCV感染者。本发明也涉及组合物和使用这些化合物 的方法。
【背景技术】
[0004] 据估计世界范围内1.7亿人患有慢性丙型肝炎病毒（HCV)，其中仅美国就有3至4 百万感染者（Boyer，N?和 Marcellin，P.J. Hepatology. 2000,32:98_112;Alter，M.J?等人 Engl. J. Med. 1999, 341:556-562)。在二十世纪九十年代中期以前，用受感染的血制品输血 为HCV传染的主要途径。在血液筛查方法引入之后，经注射药物使用的传染变成主要的危 险因素。慢性感染通常导致严重的肝并发症的发展，这些并发症包括纤维化、肝硬化和肝细 胞癌。在美国，HCV感染也是原位肝移植的主要原因。疾病进展与病毒和细胞因素的相关 程度尚未得到完全了解。
[0005] 在HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内发现相当大的异质性 (Simmonds，P. J. Gen. Virology. 2004,85:3173-3188)。基于该序列多样性，已经描述了六种 主要的基因型和多个相关的亚型。HCV的各基因型在其世界范围内的分布上存在差别，且尽 管对于基因型对发病机理和治疗的可能的影响进行了多项研宄，HCV的基因异质性的临床 重要性仍旧是难以弄清的。
[0006] HCV的医学治疗受疫苗或批准的特异性地靶向所述病毒的治疗的缺乏所局限。目 前，患者接受用胃肠外给药的PEG化的a干扰素和口服利巴韦林的组合治疗。基因型1 的HCV最难以治疗且该病毒的消除（持续的病毒学响应）仅在大约50%的患者上得以 实现（Fried，M.W?等人 N. Engl. J.Med. 2002,347:975_982 ;Zeumzem，S. Nature Clinical Practice. 2008,5:610-622)。该治疗响应弱，并且通过该治疗所引起的通常是严重的副作 用，这突出了对改善的抗病毒药物（具有更好的功效和安全谱）的需要。
[0007] HCV为具有单股的有义RNA基因组的黄病毒科病毒家族的成员。在感染宿主细 胞后，所述9. 6Kb基因组被翻译成大约3, 000个氨基酸的多聚蛋白前体（在Lindenbach， B. D?和 Rice，C. M. Nature. 2005,436:933-938 ;Moradpour，D，Penin，F?和 Rice，C. M. Nature Reviews. 2007,5:453-463中进行了综述）。细胞和病毒蛋白酶的翻译后加工导致至少10个 单独的病毒蛋白的产生。结构蛋白（按照定义发现于成熟病毒体中）包括核心、E1、E2和 可能的P7,并且起始于多聚蛋白的氨基末端区域。核心蛋白组装至病毒核衣壳中。E1和E2 糖蛋白形成围绕病毒颗粒的脂质被膜内发现的异二聚体，并调节宿主细胞受体结合和病毒 进入细胞。不清楚P7是否为结构蛋白，并且仍需要确定其在复制中所扮演的角色。然而据 信P7在细胞膜中形成离子通道，防止细胞内隔室（病毒粒子在其中组装）的酸化，且已经 显示p7对于病毒复制和组装是关键的。非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B是 通过多聚蛋白的羧基末端区域的成熟切割而产生的。NS2和NS3的氨基末端形成NS2-3金 属蛋白酶，其在NS2-NS3结合处切割。此外，NS2牵涉到新生病毒粒子的组装和释出中。NS3 蛋白在其氨基末端区域含有丝氨酸蛋白酶，且在其羧基末端区域含有核苷酸依赖性RNA解 螺旋酶。NS3与NS4A蛋白形成异源二聚体，构成了调节NS3的多聚蛋白下游的切割的活性 蛋白酶（在NS3-NS4A切割位点为顺式，在剩余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点为 反式）。NS3蛋白与NS4A的复合物形成对加工事件而言似乎是必须的，其提高了所有位点 的蛋白水解效率。NS3蛋白也显示出核苷三磷酸酶和RNA解螺旋酶的活性。已经显示NS4B 蛋白对于HCV蛋白向在细胞内的改变的膜结构中的复制复合体的定位而言是重要的。NS5B 编码牵涉HCV的复制的RNA依赖性RNA聚合酶。
[0008] 亚基因组HCV复制子（含有融合至非结构蛋白或全长的多聚蛋白的编码序列的非 翻译区5'和3'）能够进行翻译、病毒蛋白的表达和在培养细胞内的复制（Lohmann，V.等人 Science. 1999, 285:110-113 ;Moradpour，D，Penin，F?和 Rice，C. M. Nature Reviews. 2007， 5:453-463)。已经证实所述复制子系统对于靶向与这些功能有关的非结构蛋白的抑制剂的 鉴定是有价值的。然而，仅有限的HCV基因组的亚组已经用于产生功能型复制子。
[0009] 其它系统已经用于研宄调节向宿主细胞的进入的HCV结构蛋白的生物学。例如， 重组体杆状病毒感染的细胞中制备的病毒样颗粒（具有HCV核心、E1和E2蛋白）也已经用 于研宄 HCV E1 和 E2 蛋白的功能（Barth，H?等人 J.Biol.Chem.2003,278:41003-41012)。 此外，已经开发了假型化系统（pseudotyping system)，其中El和E2糖蛋白用于功能上代 替逆转录病毒的糖蛋白（Bartosch，B.，Dubuisson，J?和 COsset，F. -L. J. Exp. Med. 2003， 197:633-642 ;Hsu，M?等人 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003,100:7271-7276)。这些系统产 生了以据信类似于天然病毒的方式结合并进入宿主细胞的HCV假颗粒，因此使其成为了研 宄病毒进入步骤以及鉴定阻断该过程的抑制剂的方便的工具。
[0010] 近来，分离了全长的基因型2a HCV克隆（即JFH1)并验证了在体外复制的能 力。通过重复的传代和在细胞培养中适应，制备了具有增加的效价的有传染性的病毒 (Lindenbach，B.D?等人 Science. 2005, 309:623-626 ;Wakita，T?等人 Nature Med. 2005， 11:791-796)。与HCV复制子或假型化系统相比，有传染性的病毒可用于研宄完整的HCV复 制循环，这不仅包括鉴定复制蛋白的抑制剂，还包括鉴定牵涉病毒感染的早期步骤（入胞 和脱壳）和子代病毒的生成（基因组包装、核衣壳组装、病毒粒子包封和释出）的那些。
[0011]已公开了三嗪。参见 W0 2009/091388 和 US 2009/0286778。
[0012] 本发明提供了技术优势，例如，所述化合物是新的并且有效对抗丙型肝炎。此外， 所述化合物提供了药学用途的优势，例如，关于其作用机理、结合、抑制功效、靶向选择性、 溶解度、安全谱或生物利用度中的一种或多种。
【发明内容】
[0013] 本发明的一个方面为式I化合物，包括其药学上可接受的盐：
[0014]
[0015] 其中
[0016] a、b和c均为氮；
[0017] 或a和b为氮，而c为-CH ;
[0018] 或b和c为氮，而a为-CH ;
[0019] 或a和c为氮，而b为-CH ;
[0020] QJP Q 2为含有0-6个选自以下基团的亚烷基或亚烯基链：0、NR 3、S、S (0)、S (02)、 C (0) 0、C (0) NR4、0C (0) NR4、NR4C (0) NR4和Z，使得环A为13-32元，条件是任何0或S原子不 直接键合至另一 〇或S原子；并且其中所述亚烷基和亚烯基链进一步被0-6个选自以下的 取代基所取代：烷基、羟基、烷氧基、R6、（R 6)烷基和苯基，其中所述苯基取代基进一步被0-4 个以下取代基所取代：氛基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
[0021] R1选自烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、羟基环烷基、烷氧基环烧 基、卤代环烷基、环烯基、茚满基、烷基羰基或苄基，其中所述苄基基团被0-3个选自卤素、 烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、條基、炔基、羟基和氛基的取代基取代；
[0022] R2选自氛基、氣、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和Ar ;
[0023] R3选自氣、烷基、烷基幾基、烷氧基幾基、氣基幾基、烷基氣基幾基和^烷基氣基幾 基；
[0024] R4为氢或烷基；
[0025] R5选自氣、烷基、（氣基）烷基、（烷基氣基）烷基和（一烷基氣基）烷基；
[0026] R6为吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，并且被0-3个选自烷基、烷基羰基、烷氧基羰基和 苄基氧基羰基的取代基所取代；
[0027] Ar选自苯基、五元杂环基、六元杂环基、萘基和双环杂环基；
[0028] U 为 N 或 CR11;
[0029] R11为氢或烷基；
[0030] X 选自 0、CH2、C0、(：02和 C (0) NR 5;以及
[0031] Y 为 CN;
[0032] 或者Y选自环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基和杂芳基，并且可被0-3个选自以下 的取代基所取代：烷基、2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯基、苯基、Ar、C00H、0H、N0 2、氨基、酰氨 基、烷氧基和烷基氧基幾基氣基；
[0033] 或者 Y 选自 R21、C00R21、CONHR22、C0NR22R 23、S02R21、S02NHR22、S0 2NR22R23和 C0R24，
[0034] R21、R22和R23各自独立地选自环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基和杂芳基，并且其可 被0-3个选自以下的基团取代：烷基、2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯基、苯基、Ar、酮基、C00H、 OH、N02、氨基、酰氨基、烷氧基和烷基氧基羰基氨基；
[0035] 或者R21、R22和R 23各自独立地为具有1-3个选自以下的取代基的烷基：烷基、2-氧 代-1，3-二氧杂环戊烯基、Ar