一种氟吡汀二聚体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及止痛药的治疗药物马来酸氟吡汀的杂质氟吡汀二 聚体的合成方法。
【背景技术】
[0002] 马来酸氟吡汀是一种新型的止痛药，其作用机制是一种选择性神经原钾通道开放 剂（SelectiveNeuronalPotassiumChannelOpener,SNEPC0)，具有止痛，肌肉松弛和神 经保护三重功效。主要用于各种类型的中等程度的急性疼痛的治疗，如外科手术、创伤等引 起的疼痛以及头痛/偏头痛及腹部痉挛等 马来酸氟吡汀是德国AWD公司研制的一种新型非阿片类中枢性镇痛药，口服容易吸 收。其作用机制是一种选择性神经原钾通道开放剂，具有止痛，肌肉松弛和神经保护三重功 效。动物实验显示，氟吡汀在小鼠、大鼠热板法、牙髓电刺激法等多种疼痛模型实验中，均 具有镇痛作用。其镇痛强度（ED50)弱于美沙酮、丁丙诺啡和吗啡，与喷他佐辛相当，强于哌 替啶、可待因、非那西丁和对乙酰氨基酚。如在热板法实验中，马来酸氟吡汀的作用强度（ ED50为32mg/Kg，灌胃给药）大约是吗啡的一半，是可待因的2倍，比非那西丁和扑热息痛 强10倍。在清醒犬牙髓电刺激实验中，镇痛强度（ED50为3. 5mg/Kg，灌胃给药）与喷他佐 辛相当，其镇痛作用于给药后30min达峰值，作用至少持续75min。马来酸氟吡汀的镇痛作 用是通过中枢所介导的。马来酸氟吡汀及其主要代谢产物的受体结合研宄显示，马来酸氟 吡汀与阿片受体几乎无或没有亲和力，属于非阿片类镇痛药，不具有成瘾性 为了保证患者用药质量，加强产品质量控制对提高产品质量有重大意义。马来酸氟吡 汀二聚体为马来酸氟吡汀的一个主要已知杂质。马来酸氟吡汀二聚体其结构式为：
关于马来酸氟吡汀制备的专利文献比较多，都详细地描述了马来酸氟吡汀的制备工 艺，但没有记载关于杂质的合成、分析、检测，以实现对药品质量的控制。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种马来酸氟吡汀二聚体的合成方法，通过该方法获得作 为镇痛药物马来酸氟吡汀杂质分析的高纯度的杂质化合物。
[0004] 本发明的合成方法包括以下步骤： I、向2, 3-二溴-5, 6-二硝基吡啶，
加入DMF、锌粉、2-溴-5, 6二硝基吡啶、六水合氯化镍、氯化锂50~100 °C反应l~6h。反应完成后加入三氯甲烷和水萃取分层，水洗2次。浓缩三氯甲烷层得化合物 2- (3' -溴-5'，6' -二硝基吡啶-基）-3-溴-5, 6-二硝基吡啶。
[0005] 其中、锌粉、2-溴-5, 6二硝基吡啶、六水合氯化镍、氯化锂的加入量分别为2, 3-二 溴-5, 6-二硝基吡啶质量比的0? 1~5、1~3、1~6和0? 1~5。
[0006] 2、2_ (3' -溴-5'，6' -二硝基吡啶-基）-3-溴-5, 6-二硝基吡啶加入DMF、三乙 胺和对氟苄按，室温搅拌2~10h，反应完全后加入水和乙酸乙酯萃取分层，浓缩乙酸乙酯， 得油状物；
其中，对氟苄胺和三乙胺的加入量为与步骤1中所用2, 3-二溴-5, 6-二硝基吡啶质量 体积比为1~7、2~9。
[0007] 3、将步骤2所得油状物、氢氧化铁/活性炭催化剂95%乙醇加入到反应瓶中，搅拌 下加热至10~90°C。保温滴加80%的水合肼。滴毕继续保温反应lh-9h。反应结束将反应 液热过滤至装有浓盐酸和95%乙醇的反应瓶内。0~40°C析晶2-12h，过滤，烘干得紫黑色固 体。
[0008] 其中，氢氧化铁/活性炭催化剂加入量分别为2, 3-二溴-5, 6-二硝基吡啶质量比 的0. 1~9,水合肼加入量为2, 3-二溴-5, 6-二硝基吡啶质量体积比的3~11。
[0009] 4、将步骤3所得盐酸盐、异丙醇加入到反应瓶中，控温至20至30°C，缓慢滴加氯甲 酸乙醋。搅拌0. 5~5h，滴加三乙胺，搅拌0. 5~5h后，补加氯甲酸乙醋，搅拌15min，补加剩余 的三乙胺。继续搅拌l~15h。将反应液减压浓缩成油状物。
[0010] 油状物在硅胶柱上经二氯己烷和石油醚混合溶剂洗脱，得类白色固体氟吡汀二聚 物。
[0011] 对步骤4所得类白色化合物采用核磁共振对结构进行分析后确认为高纯度马来 酸氟吡汀杂质氟吡汀二聚体。采用高效液相色谱仪进行纯度测定后，其纯度大于99. 0%。
[0012] 本发明的积极效果是得到了纯度较高的氟吡汀二聚体。将其作为已知杂质用于马 来酸氟吡汀的质量分析中，明确样品中杂质位置，考察杂质与样品间分离度，使分析方法更 加准确。
[0013] 本发明条件温和，合成步骤简单，产品质量稳定，实验操作简单，制备样品纯度较 尚。
【具体实施方式】
[0014] 实施例1 称取2, 3-2溴-5, 6二硝基吡啶啶30g、2, 3-二溴-5, 6-二硝基吡啶30g、六水合 氯化镍5g、锌粉5g、氯化锂4, 5g、DMF200ml于500ml三颈瓶中，50 °C反应6. 5h。反 应完成后加入水500ml、三氯甲烷300ml，静置分层，水洗两次，浓缩三氯甲烷层得到 2- (3,-溴-5'，6' -二硝基吡啶-基）-3-溴-5, 6-二硝基吡啶。13C-NMR(100MHz，CDC13) 8 166. 0,152. 3, 140. 4, 136. 5, 127. 3〇
[0015]称取 2- (3,-溴-5'，6' -吡啶-基）-3-溴-5, 6-硝基吡啶 50g，加入DMAlOOml， 对氟苄胺86ml、三乙胺78ml。室温反应6小时。加入水350ml和乙酸乙酯350ml萃取分 层，乙酸乙酯层用300ml饱和氯化钠水溶液洗涤3次。浓缩乙酸乙酯层，得油状物2, 3-二 溴-5, 6-二硝基吡啶吡啶二聚物。
[0016] 向2, 3-二溴-5, 6-二硝基吡啶40g中加入95%乙醇300ml，氢氧化铁/活性炭催 化剂25. 5g加入到反应瓶中，搅拌下加热至40°C。保温滴加80%的水合肼160ml。滴毕继 续保温反应2h。反应结束将反应液热过滤至装有浓盐酸和95%乙醇的反应瓶内。20°C析晶 6h，过滤，烘干得紫黑色固体。
[0017] 将上步所得盐酸盐36. 5g、异丙醇150ml加入到反应瓶中，控温至20至30°C，缓慢 滴加氯甲酸乙醋46ml。搅拌lh，滴加三乙胺40ml，搅拌0. 5h后，补加氯甲酸乙醋6ml，搅拌 15min，补加剩余的三乙胺12ml。继续搅拌14h。将反应液减压浓缩成油状物。
[0018] 油状物在硅胶柱上经二氯己烷和石油醚混合溶剂洗脱，得类白色固体氟吡汀二聚 物。1H-NMR(400MHz，CDC13)S1.14 (t，6h)，2.12(d，4H)，4.0 (s，4H)，4.02 (s，2H)，4.32 (d，4H)，6.84~6.85 (m，6H)，7.04~7.05 (m，4H)。液相纯度 99%。
[0019] 实施例2 称取2, 3-二溴-5, 6-二硝基吡啶30g、2-溴-5, 6二硝基吡啶33g、六水合氯化镍6g、 锌粉3g、氯化锂6. 9g、DMF200ml于500ml三颈瓶中，85°C反应6. 5h。反应完成后加入水 500ml、三氯甲烷300ml，静置分层，三氯甲烷层水洗两次，分除水层。浓缩三氯甲烷层得到 2- (3,-溴-5'，6' -二硝基吡啶-基）-3-溴-5, 6-二硝基吡啶。13C-NMR(100MHz，CDC13) 8 166. 0,152. 3, 140. 4, 136. 5, 127. 3〇
[0020] 称取2- (3' -溴-5'，6' -二硝基吡啶-基）-3-溴-5, 6-二硝基吡啶50g，加入 DMA150ml，对氟苄胺75ml、三乙胺60ml。室温反应9小时。加入水300ml和乙酸乙酯300ml 萃取分层，乙酸乙酯层用5%氯化钠水溶液洗涤2次。浓缩乙酸乙酯层，得油状物2, 3-2 溴-5, 6硝基吡啶二聚物。
[0021] 向2, 3-二溴-5, 6-二硝基吡啶二聚物40g中加入95%乙醇300ml，氢氧化铁/活 性炭催化剂75g加入到反应瓶中，搅拌下加热至80 °C。保温滴加80%的水合肼220ml。滴 毕继续保温反应7h。反应结束将反应液热过滤至装有浓盐酸和95%乙醇的反应瓶内。20°C 析晶12h，过滤，烘干得紫黑色固体。
[0022] 将上步所得盐酸盐36. 5g、异丙醇150ml加入到反应瓶中，控温至20至30°C，缓慢 滴加氯甲酸乙醋46ml。搅拌lh，滴加三乙胺40ml，搅拌0. 5h后，补加氯甲酸乙醋6ml，搅拌 15min，补加剩余的三乙胺12ml。继续搅拌14h。将反应液减压浓缩成油状物。
[0023] 油状物在硅胶柱上经二氯己烷和石油醚混合溶剂洗脱，得类白色固体氟吡汀二聚 物。液相纯度99%。
【主权项】
1. 一种马来酸氟吡汀二聚体的合成方法，包括以下步骤： (I )向2, 3-二溴-5, 6-二硝基吡啶，加入DMF、锌粉、2-溴-5, 6二硝基吡啶、六水合氯化镍、氯化锂50~100 °C反应 l~6h，反应完成后加入三氯甲烷和水萃取分层，水洗2次，浓缩三氯甲烷层得化合物 2- (3' -溴-5'，6' -二硝基吡啶-基）-3-溴-5, 6-二硝基吡啶，其中、锌粉、2-溴-5, 6二硝基吡啶、六水合氯化镍、氯化锂的加入量分别为2, 3-二 溴-5, 6-二硝基吡啶质量比的0· 1~5、1~3、1~6和0· 1~5 ; (2)2- (3' -溴-5'，6' -二硝基吡啶-基)-3-溴-5, 6-二硝基吡啶加入DMF、三乙胺和 对氟苄按，室温搅拌2~10h，反应完全后加入水和乙酸乙酯萃取分层，浓缩乙酸乙酯，得油 状物；其中，对氟苄胺和三乙胺的加入量为与步骤1中所用2, 3-二溴-5, 6-二硝基吡啶质量 体积比为1~7、2~9 ; (3) 将步骤（2)所得油状物、氢氧化铁/活性炭催化剂95%乙醇加入到反应瓶中，搅拌 下加热至10~90°C，保温滴加80%的水合肼，滴毕继续保温反应lh-9h，反应结束将反应液热 过滤至装有浓盐酸和95%乙醇的反应瓶内，0~40°C析晶2-12h，过滤，烘干得紫黑色固体；其中，氢氧化铁/活性炭催化剂加入量分别为2, 3-二溴-5, 6-二硝基吡啶质量比的 0. 1~9,水合肼加入量为2, 3-二溴-5, 6-二硝基吡啶质量体积比的3~11 ; (4) 将步骤（3)所得盐酸盐、异丙醇加入到反应瓶中，控温至20至30°C，缓慢滴加氯甲 酸乙醋，搅拌0. 5~5h，滴加三乙胺，搅拌0. 5~5h后，补加氯甲酸乙醋，搅拌15min，补加剩余 的三乙胺，继续搅拌l~15h，将反应液减压浓缩成油状物，油状物在硅胶柱上经二氯己烷和 石油醚混合溶剂洗脱，得类白色固体马来酸氟吡汀二聚体。
【专利摘要】一种马来酸氟吡汀二聚体的合成方法，包括（Ⅰ）向2,3-二溴-5,6-二硝基吡啶加入DMF、锌粉、2-溴-5,6二硝基吡啶、六水合氯化镍、氯化锂，反应后加入三氯甲烷和水萃取分层，浓缩得2-（3'-溴-5',6'-二硝基吡啶-基）-3-溴-5,6-二硝基吡啶，（2）2-（3'-溴-5',6'-二硝基吡啶-基）-3-溴-5,6-二硝基吡啶加入DMF、三乙胺和对氟苄按得油状物；（3）将步骤（2）所得油状物、氢氧化铁/活性炭催化剂95%乙醇加入到反应瓶中，反应结束得紫黑色固体；（4）将盐酸盐、异丙醇加入到反应瓶中，滴加氯甲酸乙酯，滴加三乙胺，补加氯甲酸乙酯，将反应液浓缩成油状物，洗脱，即得。本发明的积极效果是得到氟吡汀二聚体。用于马来酸氟吡汀的质量分析。制备条件温和、操作简单、样品纯度高。
【IPC分类】C07D213/75
【公开号】CN104974087
【申请号】CN201510048414
【发明人】林子琦, 阎君, 白冰, 王化录, 曹翠
【申请人】吉林修正药业新药开发有限公司
【公开日】2015年10月14日
【申请日】2015年1月30日