一种新型1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法
【专利说明】_种新型 1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环 庚烯-5-基）咪唑的合成方法 【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗真菌感染类药物硝酸依柏康唑，其化学名为1-(2,4-二氯-10， 11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基）咪唑的合成方法，属有机合成方法学领域。 【【背景技术】】
[0002] 硝酸依柏康唑，化学名称为1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚 稀-5-基）咪挫，由西班牙凯西制药公司研制，之后授权DrReddysLaboratories公司共 同开发的抗真菌感染药物。其1 %软膏制剂于2005年在西班牙上市，而后在印度等国上市。 该药属咪唑类抗真菌药，临床用于皮肤真菌感染，尤其是皮癣、骨癣和足癣的治疗，其作用 机制与其它咪唑类抗真菌药相同，通过抑制真菌羊毛固醇14a-脱甲基酶而发挥作用。
[0003] 文献报道硝酸依柏康唑关键中间体2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a，d]环 庚烯-5-醇的合成方法主要有两种：一种是以邻甲氧羰基溴苄为原料，先进行Wittig反应， 再水解、还原和环合；另一种方法是以3, 5-二氯节醇为起始原料经溴代和Wittig反应等多 步反应制备，该方法综合产率低，反应不易控制，不利于大规模工业化生产。 【
【发明内容】
】
[0004] 本发明提供了一种新的1-(2,4-二氯-10，11-二氢_511-二苯并[ &，（1]环庚 烯-5-基）咪唑的合成方法，该化合物合成简单，原料易得，产率稳定，适合工业化生产。
[0005] 本发明的技术方案：
[0006] 一种制备1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基）咪唑的 方法，其特征是一种咪唑类抗真菌感染药物，用于治疗皮癣、足癣等皮肤真菌感染。硝酸依 柏康唑其结构如下：
[0008] 所述1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基）咪唑的合成 方法，其特征在于如下步骤：
[0009] (一）[2-(甲羰基苯基）甲基]三苯基溴化膦（III)的制备
[0010] 1)在二氯甲烷溶液中，加入邻甲基苯甲酸，搅拌后加入南开大学NKC-9分子筛，加 热回流反应3h，减压蒸馏，水洗，用饱和食盐水洗，分液，干燥，制得邻甲基苯甲酸甲酯（I)。 [0011] 2)在二氯甲烷溶液中加入邻甲基苯甲酸甲酯（I)、滴加Br2，在85W白炽灯光照4h， 即得到邻溴甲基苯甲酸甲酯（II)。
[0012] 3)在二氯甲烷溶液中加入邻溴甲基苯甲酸甲酯（II)和三苯基膦，加热，冷却到室 温，过滤，洗涤，烘干固体，即得到[2-(甲羰基苯基）甲基]三苯基溴化膦（III)。
[0013] (二）2_[2-(3，5_二氯苯基）乙烯基]苯甲酸（V)的制备
[0014] 1)在水中，加入3,5_二氯苯胺，加入三水合乙酸钠形成重氮盐；将上述重氮盐滴 入到甲醛肟的二氯甲烷溶液中，搅拌l〇h，即生成3,5_二氯苯甲醛（IV)。
[0015] 2)在二氯甲烷溶液中，加入3,5_二氯苯甲醛和[2-(甲羰基苯基）甲基]三苯基 溴化膦（III)，冷却到-10°C，加入氢氧化钠，搅拌4h，加热回流18h，加入去离子水搅拌，分 液，萃取水相，干燥过滤旋干即得到2_[2_(3, 5-二氯苯基）乙烯基]苯甲酸（V)。
[0016] (三）2-[2-(3,5_二氯苯）乙基]苯甲酸（VI)的制备
[0017] 在二氯甲烷和DMF的混合溶液中，加入2-[2-(3,5_二氯苯基）乙烯基]苯甲酸 (V)搅拌至溶解，加入Pd/C，加压，保持压力反应即得到2-[2-(3,5_二氯苯基）乙基]苯甲 酸（VI)。
[0018] (四）2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮（VII)的制备
[0019] 在二氯甲烷溶液中，加入2-[2-(3,5_二氯苯基）乙基]苯甲酸（VI)，搅拌溶解，缓 慢滴加草酰氯和催化量的DMF，混合物在氩气保护下，室温搅拌lh，加入三氯化铝的二氯甲 烷悬浮液，在室温下搅拌4h，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，氢氧化钠的水溶液洗 绦，无水硫酸儀干燥，过滤旋干二氯甲烧，即得到2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a， d]环庚烯-5-酮（VII)。
[0020] (五）2,4- 一氣-10，11- 一-S, -5H- 一苯并[a，d]环庚條醇（VIII)的制备
[0021] 队保护下，降温零度以下，在2,4-二氯-10，11-二氢-511-二苯并[&，（1]环庚 烯-5-酮（VII)的四氢呋喃溶液中，滴加LiAlHj^ 1MTHF溶液，缓慢升至室温搅拌0. 5h， 再升到40°C搅拌4h，加入大量去离子水搅拌，即得到2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并 [a，d]环庚烯-5-醇（VIII)。
[0022] (六）2,4_ 二氣-10,11-二氛-5H-二苯并[a，d]环庚條 _5_ 氣（IX)的制备
[0023] 在室温下，将二氯亚砜加入到2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚 烯-5-醇（VIII)的二氯甲烷溶液中，搅拌lh，旋干溶剂，分别加入去离子水和5%氢氧化钠 溶液，分液，萃取水相，合并有机相，干燥，即得到2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a， d]环庚烯-5-氯（IX)。
[0024] (七）1-(2,4_二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基）咪唑（X)的 制备
[0025] 在无水条件下，二氯甲烷溶液中，加入2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a，d] 环庚烯-5-氯（IX)和咪唑，加入氢化钠，加热回流2h，降至室温，加入去离子水搅拌，过滤， 缓慢滴入浓硝酸溶液，形成硝酸盐固体。
[0026] 所述的；邻甲基苯甲酸、NKC-9分子筛、水、二氯甲烷的摩尔比为 1 : 1-3 : 1-3 : 10-20。
[0027] 所述的邻甲基苯甲酸甲酯、Br2、二氯甲烷的摩尔比为1 : 1-3 : 10-20。
[0028] 所述的邻溴甲基苯甲酸甲酯、三苯基膦、二氯甲烷的摩尔比为1 : 1-3 : 5-20。
[0029] 所述的2-[2-(3,5_二氯苯基）乙烯基]苯甲酸、Pd/C、二氯甲烷、DMF的摩尔比为 1 ： 0.05-0.1 ： 5-20 ： 5-20 〇
[0030] 所述的[2-(甲羰基苯基）甲基]三苯基溴化膦苯甲酸甲酯、三氯化铝、草酰氯、 DMF、二氯甲烷的摩尔比为 1 : 1-3 : 1-3 : 0.1-1 : 10-50。
[0031]所述的2,4-二氯-10，11-二氢-511-二苯并[&，(1]环庚烯-5-酮、1^4111 4、去离子 水、二氯甲烷的摩尔比为1 : 1-3 : 5-10 : 5-20。
[0032] 所述的2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇、二氯亚砜、二氯 甲烷的摩尔比为1 : 1-3 : 5-20。
[0033] 所述的2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-氯、咪唑、氢化钠、 浓硝酸、去离子水、二氯甲烷的摩尔比为1 : 1-3 : 1-3 : 1-3 : 5-10 : 5-20。
[0034] 本发明提供的方法合成简单，原料易得，产率稳定，适合工业化生产。 【【附图说明】】
[0035] 图1是1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基）咪唑的合 成路线图
[0036] 图2是1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基）咪唑的屮 NMR谱图
[0037]图 3 是 1_ (2,4_ 二氣 _10,11-二氛-5H-二苯并[a，d]环庚條 _5_ 基）味挫的13C NMR谱图 【具体实施方案】
[0038] 通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
[0039] 实施例1:
[0040] 向10L圆底瓶中加入6. 45L二氯甲烷，0. 78Kg邻甲基苯甲酸，加入2. 16Kg的NKC-9 分子筛，加热回流3h，减压蒸馏。加入水搅拌，分液萃取，用饱和食盐水洗涤，得到黄色油状 物 1. 03Kg。
[0041] 实施例2
[0042] 20L圆底瓶，加入9. 7L二氯甲烧，加入0.97Kg邻甲基苯甲酸甲醋，缓慢滴加0.69ml Br2,用85W白炽灯光照4h，过滤固体，即得到邻溴甲基苯甲酸甲酯。
[0043] 实施例3
[0044] 在20L圆底瓶中，加入2. 3L二氯甲烷溶液，加入实例2的溶液，加入3.lKg三苯基 膦，加热到95°C，反应10h，过滤，洗涤，烘干固体，得到白色晶体.
[0045] 实施例4
[0046] 在2L单口瓶中，加入去离子水，加入2. 19Kg3,5_二氯苯胺，加入0.97Kg三水合 乙酸钠形成重氮盐；将上述重氮盐滴入到甲醛肟的二氯甲烷溶液中，搅拌l〇h，得到0. 3Kg 广品。
[0047] 实施例5
[0048] 在10L反应瓶中，加入5L二氯甲烷溶液