含噻唑的丙炔酰胺类衍生物及其制法和药物组合物与用图
【专利说明】含噻唑的丙炔酰胺类衍生物及其制法和药物组合物与用途 发明领域
[0001] 本发明涉及式I所示的丙炔酰胺类衍生物，其可药用盐，其水合物和溶剂化物，其 多晶和共晶，其同样生物功能的前体或衍生物，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的 组合物，和该类化合物在治疗肿瘤疾病方面的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 最近几年，由于对酶和其它一些与疾病相关的生物分子的认识的提高，极大地促 进了治疗疾病的新药的发现或发展，蛋白激酶就是一种广泛研究的重要的一类，它是一个 大家族，与细胞内各种信号转导过程的控制有关。由于它们的结构和催化功能的保守性它 们被认为从一个共同的祖先基因进化而来。几乎所有激酶都含有一个相似的250-300个氨 基酸催化域。这些蛋白激酶按照磷酸化底物的不同被分成多个家族，如蛋白酪氨酸激酶，蛋 白丝氨酸/苏氨酸激酶，类脂等。一般，蛋白激酶通过影响一个磷酰基从一个核苷三磷酸转 移到一个与信号转导途径相关的蛋白受体来介导细胞内信号转导。这些磷酰化事件作为分 子开关调节靶蛋白的生物功能，最终被激发对各种细胞外和其它刺激作出反应。激酶存在 于多层信号转导路径中，受体酪氨酸激酶位于肿瘤血管生成信号转导路径的上游及肿瘤细 胞信号转导路径的上游。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶位于肿瘤及肿瘤血管生成细胞的信号转 导路径的下游。研究表明通过在上游阻滞VEGFR及TOGF受体，在下游阻滞Raf/MEK/ ERK，能够同时减少肿瘤的血管生成并抑制肿瘤细胞的复制，从而阻碍肿瘤的生长。
[0004] 另外，干细胞（Stemcell，SC)是一类具有自我更新和分化潜能的细胞，分为胚胎 干细胞和成体干细胞（ASC)。癌症可能起源于正常ASC的恶性转化。当正常ASC由于遗传 或外界因素致突变时，其自我更新的通路调节发生异常，分化成熟障碍或去分化，转化成sc 样的癌细胞。因此科学家曾提出一种假设，癌组织中存在一小群干细胞特性的细胞，称为 sc样癌细胞，即癌于细胞（cancerstemcell,CSC)或肿瘤干细胞。研究认为，Sc自我更 新过程中的异常信号调节，导致其无限制的生长，产生CSC，很可能是肿瘤发生的至关重要 的早期事件。调节SC自我更新过程的信号转导通路主要有Hh(Hedgehog)，wnL/beta- catenin和Notch等，这些通路参与造血SC、神经SC和乳腺Sc等的自我更新过程。在啮齿 类动物模型中，这些信号转导通路的异常调节引起肿瘤的发生；实验证明在某些人类肿瘤 的发生过程中这些通路的异常调节也起重要作用。
[0005] 许多疾病是和蛋白激酶介导事件引发的不正常的细胞反应相关联的。这些疾病包 括，但不限于，肿瘤，炎症疾病，免疫疾病，骨疾病，代谢疾病，神经疾病，心脑血管疾病，激素 相关的疾病等。因此发现和寻找蛋白激酶抑制剂作为治疗药物是非常必要的。另外，控制 CSC自我更新过程的信号转导通路的调节对于抑制肿瘤转移也是非常重要的。虽然许多发 明对本领域作出了很大贡献，但为改进药物治疗效果，本领域仍在继续研究。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供通式I所示的丙炔酰胺类衍生物，其可药用盐，其溶剂化 物，其前药，其多晶或共晶。
[0007] 本发明的另一目的在于提供通式I所示的丙炔酰胺类衍生物的制备方法。
[0008] 本发明的再一目的在于提供一种含有通式I所示的丙炔酰胺类衍生物的药物组 合物。
[0009] 本发明的又一目的在于提供该类化合物在抗癌药物中的用途。
[0010] 为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案：
[0011] 本发明是涉及具有通式I所示的下列结构丙炔酰胺类衍生物：
[0013] 或其可药用盐，其水合物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体或衍 生物。
[0014] 本发明还公开了制备本发明化合物的方法，包括如下路线步骤：
[0015] 制备权利要求1的所述化合物的方法，包括如下步骤：
[0016]路线1
[0018] 本路线的特征在于，先连接R2基团，再形成苯并噻唑环，最后炔酰化。
[0019] 步骤（a)中，以对R2间硝基苯甲酸1为原料，用常见的试剂和方法转化为酰氯，进 而与邻巯基苯胺反应生成酰胺，在酸性环境下加热合环生成苯并噻唑2 ;或将酸1与邻巯基 苯胺直接通过脱水剂或缩合剂缩合生成酰胺并加热合环生成苯并噻唑2。
[0020] 步骤（b)中，用常见方法将化合物2中的硝基还原为胺基生成化合物3。
[0021] 步骤（C)中，炔酸与化合物3通过缩合剂脱水，或炔酰氯与3反应生成炔酰胺目标 化合物I。
[0022] 路线 2
[0023]
[0024] 本路线的特征在于，先形成苯并噻唑环，再连接R2基团。
[0025] 步骤（a)中，以羧基化合物4为原料，在脱水剂存在下与邻巯基苯胺直接加热缩合 形成苯并噻唑环化合物7。
[0026] 步骤（b)中，以醛基化合物5为原料，在催化剂如二溴化锌或醋酸钯存在下与邻巯 基苯胺直接缩合形成苯并噻唑环化合物7。
[0027] 步骤（c)中，以酰氯化合物6为原料，先与邻巯基苯胺反应生成酰胺，在酸性环境 下加热合环生成苯并噻唑环化合物7。
[0028] 步骤（d)中，化合物7在碱性(如碳酸钾）环境下与R2H反应生成化合物2。
[0029] 在步骤（e)中，用常见方法将化合物2中的硝基还原为胺基生成化合物3。
[0030] 步骤（f)中，炔酸与化合物3通过缩合剂脱水，或炔酰氯与3反应生成炔酰胺目标 化合物I。
[0031]路线 3
[0033] 本路线的特征在于，先连接R2基团，再形成炔酰胺，最后形成苯并噻唑环。
[0034] 步骤（a)中以化合物8为原料，用常见方法将其硝基还原为胺基生成化合物9。步 骤（b)中，炔酸与化合物9通过缩合剂脱水，或炔酰氯与9反应生成炔酰胺化合物10。步 骤（c)中，10在碱性条件下或酶促条件下酯水解得到羧酸化合物12。
[0035] 步骤（d)中，将12用常见的试剂和方法转化为酰氯，进而与邻巯基苯胺反应生成 酰胺，在酸性环境下加热合环生成苯并噻唑目标化合物I;或将酸12与邻巯基苯胺直接通 过脱水剂或缩合剂缩合生成酰胺并加热合环生成苯并噻唑目标化合物I。
[0036] 步骤（e)中，用还原剂将化合物10直接还原为醛11。
[0037] 步骤（f)中，化合物11在催化剂如二溴化锌或醋酸钯存在下直接与邻巯基苯胺缩 合得到苯并噻唑目标化合物I。
[0038] 另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，或对本领域熟练技术人员来说 可以用有机合成中的常规方法很容易合成。
[0039] 式I所述丙炔酰胺类衍生物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的 溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。式I所述药学上可接受的盐包括不同酸加成盐， 如下列无机酸或有机酸的酸加成盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙 酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。在本发明范围内的所有这些盐都可采用 常规方法制备。在所述的丙炔酰胺类衍生物及其溶剂化物和其盐的制备过程中，不同结晶 条件可能出现多晶或共晶。
[0040] 本发明还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据 本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体 赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合 物中的含量通常为0. 1-95重量％。
[0041] 本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道 或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、 阴道、直肠等。
[0042] 给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括 真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括〇/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂 和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、 分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散 齐IJ、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉）雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶 剂、糊剂等。
[0043] 本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种 微粒给药系统。
[0044] 为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀 释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳 糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙 醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶 浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡 波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维 素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙 烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂 酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
[0045]还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双 层片和多层片。
[0046] 为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混 合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合 齐U、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀 释齐U、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
[0047] 为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物 作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶 剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-3-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、 氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干 粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
[0048]此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加 剂。
[0049] 为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给 药方法给药。
[0050]本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程 度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化 合物的每天的合适剂量范围为〇.001_150mg/Kg体重，优选为0. 01-100mg/Kg体重。上述剂 量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其 它治疗手段的给药方案。
[0051]本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。 当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
[0052]本发明化合物是多靶点蛋白激酶抑制剂或其前体，这些蛋白激酶按照磷酸化底物 的不同被分成多个家族，如蛋白酪氨酸激酶，蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，类脂等。一般，蛋白 激酶通过影响一个磷酰基从一个核苷三磷酸转移到一个与信号转导途径相关的蛋白受体 来介导细胞内信号转导。这些磷酰化事件作为分子开关调节靶蛋白的生物功能，最终被激 发对各种细胞外和其它刺激作出反应。激酶存在于多层信号转导路径中，受体酪氨酸激酶 位于肿瘤血管生成信号转导路径的上游及肿瘤细胞信号转导路径的上游。丝氨酸/苏氨酸 蛋白激酶位于肿瘤及肿瘤血管生成细胞的信号转导路径的下游。研究表明通过在上游阻滞 VEGFR及TOGF受体，在下游阻滞Raf/MEK/ERK，能够同时减少肿瘤的血管生成并抑制肿 瘤细胞的复制，从而阻碍肿瘤的生长。本发明化合物具有较高的生物利用度，可用于多种人 类恶性肿瘤的治疗，包括所述的肿瘤疾病是肝癌，胃癌，肾癌，肺癌、胰腺癌、结直肠癌、膀胱 癌及乳腺癌，卵巢癌，扁平细胞癌，神经胶质瘤，白血病，头颈部癌。
【具体实施方式】
[0053] 以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
[0054]测定仪器：核磁共振光谱用Vaariaan Mercury300或400型核磁共振仪。质谱用ZAD-2F和VG300质谱仪。
[0055] 实施例1. 2- (