一类具有抗病毒活性的含苯并噻唑杂环的手性α-氨基膦酸酯化合物及制备和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含苯并噻唑杂环的高收率高光学活性氨基膦酸酯化合物的 不对称制备方法以及对烟草花叶病毒病、黄瓜花叶病毒病、南方水稻黑条矮缩病毒病具有 较好抑制作用的用途。
【背景技术】
[0002] 据统计：世界上已有的650种农药中，已有173种已商品化的手性农药，另有22 种手性农药正在开发之中。其中，年销售额超过1亿美元的有30余种，超过2500万美元的 有60余种；高活性对映体成分的手性农药年销售额超过100亿美元，纯手性对映体手性农 药年销售额接近30亿，手性农药占全球市场的35%。并且单一手性农药具有药效高、用药量 省、三废少、对作物和环境生态更安全、相对成本更低和极具市场竞争力等优点，是理想的 新型农药先导分子。
[0003] 众所周知，植物病毒病是仅次于真菌的第二大病害。因其危害严重和防治困难，常 被称为"植物癌症"。当前广泛使用宁南霉素、盐酸吗啉胍、病毒唑和氨基寡糖等抑制剂防治 植物病毒病，但是这些药剂存在着防效差和使用成本高等问题。为此，创制出高效、低毒的 手性抗植物病毒剂，满足农业生产的需要，同时也符合市场的需求。
[0004] 〇·-氨基膦酸及其衍生物具有杀菌、除草、抗肿瘤、抗植物病毒、抗HIV病毒等多 种生物活性。它们的生物活性与其立体结构有较大的关系，因此对〃-氨基膦酸酯的不对 称合成方法引起人们的关注。目前最有效的不对称合成〃-氨基膦酸酯化合物方法是亚胺 与亚磷酸醋的不对称膦氢化反应即Pudovik reaction。如2004年Jacobsen等（Joly, G. D. ; Jacobsen, E. N. J 5bc. 2004，126，4102)报道了 由手性硫脈作为催化 剂，催化高对映选择性展苄基亚胺的氢化磷酰化手性〇-氨基膦酸酯45的合成，对于 含支链的脂肪族和芳香族亚胺，取得了很高的对映选择性（81%~99% m)，不含支链的 脂肪族亚胺由于在反应条件下迅速分解而得不到预期的结果，而且反应活性与亲核性亚 磷酸酯的电性有关，当亚磷酸酯中含有拉电子基团时反应活性较高（Scheme 1)。
[0005] 2005 年Akiyama 等（Akiyama, Τ· ; Morita, Η· ; Itoh，J. ; Fuchibe, K. Org. Zeit，2005，7，2583)由（功-BINOL衍生得到的环状磷酸化合物4作为Bronsted酸催 化剂（10 mol%)催化合成了手性氨基膦酸酯5.在所得实验数据中，二异丙基亚磷酸 酯作为亲核试剂的反应结果最好，二异丙基亚磷酸酯与不同展对甲氧基苯基亚胺6反应 的产率为72%~97%,对映选择性为52%~90% (Scheme 2).同时作者又对不同的磷亲核 试剂作了对比，发现当用亚磷酸三异丙酯作为亲核试剂时产率和对映选择性都很低，进 而推测磷亲核试剂中羟基起着决定性作用。
[0006] 2006 年 Pettersen 等（Pettersen, D. ; Marcolini, M. ; Bemardi, L. ; Fini, F. ; Herrera, R. P. ; Sgarzani, V. ; Ricci, A. J (??1;泛6?· 2006，71，6269)报道了 由奎宁为手性催化剂，亚磷酸二乙酯为亲核试剂，以二甲苯为溶剂，_20°C条件下催化 N-Boc亚胺合成手性氨基膦酸酯化合物，获得一般的收率，较高的对应选择性（Scheme 3)。
[0007] 2007 年 Katsuki 等（Saito, Β· ; Egami，Η· ; Katsuki, T. J J?· 5bc.， 2007，129，1978)报道了用手性铝试剂催化N-邻甲氧芳基亚胺的氢化磷酰化反应合成旋 光性〃-氨基膦酸酯，对于含芳香族亚胺取得较好对映选择性（87-95%郎)，而杂环族亚胺 取得一般对映选择性（Scheme 4)。
[0008] 2008年Yamamoto等（Abell, J. P. ; Yamamoto, H. J. Am. Chem. Soc. 2008， 130，10521)报道了以手性8-羟基喹啉-联苯萘酚铝配合物为催化剂，不对称催化N-二 苯基膦酰基亚胺的氢化磷酰化反应，其反应活性还与亲核性亚磷酸酯有关，当亚磷酸酯为 亚磷酸二(三氟乙醋）时取得较好对映选择性（88_96%<9<9) (Scheme 5)。
[0009] 2009 年 Wang 等（Zhao，D·;Wang，Y·;Mao，L·;Wang，R·J·Eu;r·Chem· 2009，15，10983)报道了由双四氢吡络衍生物为手性配体，二乙基锌为催化剂，以甲苯为 溶剂，在室温条件下，进行不对称催化N-苯甲酰基亚胺，获得好的收率及高的ee值（Scheme 6) 〇
[0010] 2009年Nakamura等[2°]报道了分别由氢化奎宁和氢化奎尼丁为催化剂，以亚磷 酸二苯酯为亲核试剂，对N-2,4,6-三甲基苯磺酰基酮亚胺进行不对称催化，芳香酮亚胺 取得高的对应选择性，而脂肪酮亚胺取得一般的对应选择性（Scheme 7)。
[0011] 2011 年 Antilla 等（Ingle, G. Κ· ; Liang, Υ· ; Mormino，Μ· G. ; Li, G.; Fronczek, R R·; Antilla, J. C Crg Zeit 2011，13，2054)报道了由手性磷酸镁盐 为催化剂，二苯基膦氧化物为亲核试剂，以乙腈为溶剂，室温条件下不对称催化N-二苯甲 基亚胺，反应12小时，对芳香族亚胺获得高的收率和高的ee值，而脂肪族亚胺获得一般的 收率及ee值（Scheme 8) ο
[0012] 2013 年 Shibasaki 等（Yin, L. ; Bao, Υ· ; Kumagai，Ν· ; Shibasaki，M. J 办?.泛￡皿5bc. 2013，135，10338)报道了以手性双膦配体，三乙胺为碱，及亚铜离子液 起助催化，不对称催化N-硫代磷酰基酮亚胺的氢化磷酰化反应，其反应条件温和，手性配 体用量低，催化效率高，且催化剂可循环使用，取得较好的对映选择性（86-97%郎）（Scheme 9) 〇
[0013] 据上述文献报道，合成光学活性的〃-氨基膦酸酯主要采用的手性催化剂有联 苯萘酚类，金鸡纳碱类，硫脲类，胍类，吡洛类等，由于这些催化剂均适用于特定结构的底物 亚胺及亲核试剂亚磷酸酯，且催化剂的催化效率不高。目前还未见文献报道采用硫脲奎宁 手性催化剂催化合成含杂环苯并噻唑的手性〃-氨基膦酸酯化合物，该法反应条件温和， 催化剂廉价易得，收率及ee值均高于90%，操作简单，且此类化合物还具有较好的抗植物病 毒活性。
【发明内容】
[0014] 本发明的目的之一在于提供一种含苯并噻唑杂环的手性〃-氨基膦酸酯类化合 物，该类化合物可应用于制备抗植物病毒剂的手性药物中，对植物病毒具有明显的抑制作 用。本发明的另一目的是提供此手性氨基膦酸酯类化合物的制备方法。
[0015] 本发明提供的含苯并噻唑杂环的手性〇·-氨基膦酸酯类化合物，该化合物的结构 由通式（I)表示如下： 式（I )中
*表不手性碳原子； R为（1)氢；（2)单取代或多取代卤原子；（3)单取代或多取代腈基；(4)单取代或多取 代硝基；（5)单取代或多取代羟基；(6)单取代或多取代巯基；（7)单取代或多取代三氟甲 基；（8)单取代或多取代甲基、乙基及丙基；(9)甲酰基； Ar为（1)含单取代或多取代基苯；（2)含取代基的呋喃，苯并呋喃，噻酚，苯并噻酚， 三唑，噻唑，吡啶杂环。
[0016] 进一步的，所述手性〇-氨基膦酸酯化合物可以是以下化合物中的一种： (功二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(苯基）甲基膦酸酯(化合 物你_4a); (5)二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(苯基）甲基膦酸酯(化合 物⑶_4a); (功二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(2-氟苯基）甲基膦酸酯 (化合物⑶_4b); (5)二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(2-氟苯基）甲基膦酸酯 (化合物（5)_4b); (功二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(2-氯苯基）甲基膦酸酯 (化合物⑶-4c); (5)二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(2-氯苯基）甲基膦酸酯 (化合物⑶-4c); (功二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(2-三氟甲基苯基）甲基膦 酸酯（化合物（功_4d); (5)二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(2-三氟甲基苯基）甲基膦 酸酯（化合物（5)-4d); (功二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(2-甲氧基苯基）甲基膦 酸酯（化合物（功_4e); (5)二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(2-甲氧基苯基）甲基膦酸 酯（化合物（5)_4e); (功二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(2-硝基苯基）甲基膦酸酯 (化合物U)_4f); (5)二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(2-硝基苯基）甲基膦酸酯 (化合物（5)_4f); (功二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(4-氯苯基）甲基膦酸酯 (化合物U)_4g); (5)二苯基-I-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(4-氯苯基）甲基膦酸酯 (化合物（5)-4g); (功二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(4-甲基苯基）甲基膦酸酯 (化合物U)_4h); (5)二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(4-甲基苯基）甲基膦酸酯 (化合物（5)_4h); (功二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(4-溴苯基）甲基膦酸酯 (化合物U)_4i); (5)二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(4-溴苯基）甲基膦酸酯 (化合物（5)_4i); (功二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(4-甲氧基苯基）甲基膦酸 酯（化合物汉^_4j); (5)二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(4-甲氧基苯基）甲基膦酸 酯（化合物〇4j): (功二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(2, 4-二氯苯基）甲基膦酸 酯（化合物你_4k); (5)二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(2, 4-二氯苯基）甲基膦酸 酯（化合物⑶_4k); (功二苯基-1-(4-甲