水溶性金霉素琥珀酸单酯盐及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体涉及水溶性金霉素琥珀酸单酯盐及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 金霉素（Chlortetracyclir^CTC)，为四环素类抗生素，在化学结构上与四环素仅 在C-7位上以Cl取代了H，所以金霉素又称为7-氯四环素，结构式如下：
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[0004] 盐酸金霉素为金黄色或者黄色的结晶，无臭，味苦，在水和乙醇溶液中微溶，在丙 酮、乙醚、或三氯甲烷中几乎不溶，但会溶解于碱性氢氧化物和碳酸盐溶液中。盐酸金霉素 的比旋光度在-235至-250间，pH值2. 3-3. 3之间。金霉素的抗菌谱广，对革兰氏阳性菌、 阴性菌、立克次氏体、螺旋体、衣原体、支原体、某些原虫等均可产生抑制作用。
[0005] 金霉素属于四环素类药物，主要抑制敏感微生物的蛋白质合成，作用机理是与微 生物的30S小亚基A位结合，进一步干扰氨基酰tRNA与30S小亚基结合，使氨基酰tRNA 不能进入mRNA上的受位，抑制了蛋白质合成时肽链的延长；金霉素还可以阻止已合成蛋 白质肽链的释放。金霉素对70S核蛋白体的作用更为敏感，能够选择性抑制敏感微生物， 因而具有良好的安全性能。目前，国内外已经使用的金霉素剂型类型有：饲料级金霉素 (ChlortetracyclineFeedGrade)，盐酉爱金霉素（ChlortetracyclineHydrochloride), 金霉素目艮膏（ChlortetracyclineEyeOintment或ChlortetracyclineHydrochloride OphthalmicOintment)，金霉素软膏（ChlortetracyclineOintment)，盐酸金霉素 片剂（ChlortetracyclineHydrochlorideTablets)，盐酸金霉素胶囊（Capsulate ChlortetracyclineHydrochloride)，注射用盐酸金霉素（Chlortetracycline HydrochlorideProInjection)等。
[0006] 无论是金霉素还是盐酸金霉素在水中溶解性有限。水中易分解，化学稳定性差、溶 解性能差、有不良的气味或味道、使用时对机体产生刺激性或疼痛等。使其制剂类型和临床 应用受到一定的限制，同时也影响了金霉素药物发挥应有的作用。因此，改善金霉素的水溶 性和提高其稳定性，发现和创造新型强抗菌能力金霉素衍生物，成为当今金霉素结构改造 和修饰性研究的热点之一。
[0007] 四环素类衍生物具有多个可电离化官能团，其中Cl-酮式，C3-烯醇式/酮式， C10-、C11-、C12-酚式/酮式和C4-二甲胺基等，具有对应的酸碱电离参数，影响着金霉素的 脂水分配系数；四环素具有三个酸离解常数（pKa= 3. 3、7. 68、和9. 69)和可形成阳离子； 酸性、弱酸性和碱性条件下可以两性离子和阴离子形式存在。四环素类衍生物的结构式如 下：
[0009] 因此，这些为四环素类抗生素的结构修饰与改造，以及前体药物的发现提供了充 分的理论可行性依据。药物的化学结构修饰是基于药物原有的基本化学结构，仅对其中某 些官能团进行化学修饰，通过修饰可能会改变原有的理化性质，以克服上述缺点，提高药物 的活性和增强疗效，因此，药物修饰在临床应用上有极其重要的作用。琥珀酸作为目前国内 外的药物修饰的主要手段，它可与多种药物反应。
【发明内容】
[0010] 本发明要解决的技术问题是对金霉素进行修饰和改造。
[0011] 本发明提供了金霉素琥珀酸单酯盐，具有如式I所示的结构：
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[0013] 其中，M为Na、K、葡甲胺、精氨酸或赖氨酸。
[0014] 本发明还提供了金霉素琥珀酸单酯盐的制备方法，包括以下步骤：
[0015] a.将盐酸金霉素溶于有机溶液中，添加碳酸钠搅拌，30~80°C条件下搅拌溶液成 均相；所述的有机溶液为有机溶剂I和水的混合溶液，有机溶剂I所占的质量比为混合溶 液 40 % -90%;
[0016]b.将琥珀酸酐和催化剂混合，然后加入到步骤a得到的均相中，回流搅拌0. 5~5 小时，盐酸酸化至pH= 6,冷却得到金霉素琥珀酸单酯固体；
[0017]c.有机溶剂II中回流溶解金霉素琥珀酸单酯，添加相应碱搅拌，冷却，即生成目标 产物；所述相应碱为药学上可以接受的成盐碱，包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、 精氨酸、赖氨酸或葡甲胺。
[0018] 具体的，步骤a中所述有机溶剂I是指乙醇、丙酮、乙二醇、乙腈、丙二醇、丙三醇、 四氢呋喃或1，4-二氧六环中的任一种。
[0019] 具体的，步骤a中所述盐酸金霉素与碳酸钠摩尔比为I:1~1. 5。
[0020] 具体的，步骤b中所述琥珀酸酐与催化剂摩尔比为1 : 0.1~1.5。
[0021] 具体的，步骤b中所述催化剂为二环己基碳二亚胺DCC、4-二甲胺基吡啶DMAP、三 乙胺、吡啶中的任一种或多种混合物；催化剂两两之间的摩尔比为〇~1.0 : 1.0~〇,且 催化剂的总量不为0。
[0022] 具体的，步骤b中琥珀酸酐的摩尔量为盐酸金霉素摩尔量的1. 2~5. 0倍。
[0023] 具体的，步骤c中所述有机溶剂II为乙醇、异丙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮中的任一种或两种的混合物；溶剂之间 的体积比为〇~1. 〇 : 1. 〇~〇,但溶剂的总体积不为0。
[0024] 具体的，步骤c中所述金霉素琥珀酸单酯与相应碱摩尔比1 : 1.0~2.0。
[0025] 本发明还提供了所述的金霉素琥珀酸单酯盐在制备动物饲料中的用途。
[0026] 本发明还提供了所述金霉素琥珀酸单酯盐的制备方法在制备动物饲料中的用途。
[0027] 本发明的有益效果：本发明通过将金霉素与琥珀酸酐接枝修饰，合成了一种水溶 性优于金霉素的金霉素琥珀酸单酯盐，其在动物体内具有盐酸金霉素所拥有的广谱抗菌 性，针对部分革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌的抑菌能力强于盐酸金霉素，同时金霉素琥珀酸 单酯盐具有增强机体免疫力、促进动物生长功效，可用于制备免疫增强剂和饲料添加剂，具 有较好的应用前景。
【具体实施方式】
[0028] 实施例1、金霉素琥珀酸单酯钠盐的制备
[0029] 将盐酸金霉素（I.Omol)溶于40%的乙醇水溶液中，添加碳酸钠（I. 2mol)固 体搅拌，80°C条件下搅拌溶液成均相；分批加入琥珀酸酐（5.Omol)和二环己基碳二亚胺 (I. 2mol)，回流搅拌3小时，盐酸酸化至pH= 6,冷却得到金霉素琥珀酸单酯固体。
[0030] 将制得的金霉素琥珀酸单酯（lmol)，溶于乙醇中，回流，分批添加氢氧化钠 (I.Omol)，搅拌，冷却，即生成目标产物金霉素琥珀酸单酯钠盐。产物为淡黄色粉末，产率为 77. 8%。经HPLC测定，产物纯度为98. 6% ;经FAB-MS(快速原子轰击质谱）测定，产物分 子量为600. 9,与目标产物的分子量理论计算值为600. 94 -致。
[0031] 实施例2、金霉素琥珀酸单酯钠盐的制备
[0032]将盐酸金霉素（I.Omol)溶于90%的丙酮水溶液中，添加碳酸钠（I. 5mol)固 体搅拌，60°C条件下搅拌溶液成均相；分批加入琥珀酸酐（I. 2mol)和4-二甲胺基吡啶 (I. 8mol)，回流搅拌0. 5小时，盐酸酸化至pH= 6,冷却得到金霉素琥泊酸单酯固体。
[0033]将制得的金霉素琥珀酸单酯（Imol)，溶于异丙醇中，回流，分批添加氢氧化钠 (2.Omol)，搅拌，冷却，即生成目标产物金霉素琥珀酸单酯钠盐。产物为淡黄色粉末，产率为 81.3%。经HPLC测定，产物纯度为98. 58%;经FAB-MS测定，产物分子量为600. 1，与目标 产物的分子量理论计算值为600. 94 -致。
[0034] 实施例3、金霉素琥珀酸单酯钾盐的制备
[0035] 将盐酸金霉素（I.Omol)溶于70%的乙二醇水溶液中，添加碳酸钠（I.Omol)固体 搅拌，30°C条件下搅拌溶液成均相；分批加入琥珀酸酐（3.Omol)和三乙胺（4. 5mol)，回流 搅拌5小时，盐酸酸化至pH= 6,冷却得到金霉素琥珀酸单酯固体。
[0036] 将制得的金霉素琥珀酸单酯（Imol)，溶于N，N-二甲基甲酰胺中，回流，分批添加 氢氧化钾（1.5mol)，搅拌，冷却，即生成目标产物金