一类（Z）-3-二甲氨基-α–4’-取代苯巯基-α,β-不和芳香酰胺化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于酰胺类有机化合物的合成技术领域，具体涉及一种制备（（Z) - 3 -二 甲氨基-a- 4' -取代苯巯基-a，P-不饱和芳香酰胺化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]许多药物和农药中含有a，(6-不饱和酰胺。例如抗惊厥、抗抑郁、抗雌性激素、 止痛以及抗菌性等，a，P_不饱和酰胺也被广泛的应用于农业、材料行业等重要领域。a， 0 _不饱和酰胺类化合物以其多官能团的结构特点，已成为有机合成中一类重要的中间体， 可以用于制备喹啉、喹啉酮、呋喃、哌啶酮、吡啶、吡啶酮、吡咯等多种杂环化合物。一般来 说，a，(6-不饱和酰胺类化合物的反应主要有：与亲电试剂的反应，与亲核试剂的反应，电 环化反应，还原及氧化反应。从结构上看，这个a，(6-不饱和酰胺既有亲核性也有亲电性， 既可与亲核试剂反应又可以与亲电试剂发生反应。a，(6-不饱和酰胺类化合物的制备方 法，专利1(美国专利第2，451，436号）、专利2 (日本特开平4-208258号公报）和日本特 开平6-199752号公报)公开了使用丙烯酸酯的N，N-二甲基丙烯酰胺的方法。然而，该法中 不仅需要将丙烯酸进行酯化，而且还需要将所得酯化合物的酯基转化为酰胺基的步骤。通 常，在由酯基向酰胺基的转化中，需要丙三醇等多元醇化合物作为溶剂，因此在反应结束后 需要将生成物从溶剂中分离的步骤。因此，在收率、费用方面存在过高的问题。
[0003]现有技术中，其它制备a，P-不饱和酰胺的方法是：先将不饱和酸制成酰氯，然 后再与二级胺进行酰胺化反应得到产物。由不饱和酸制取酰氯一般需要用到草酰氯、三氯 化磷、三氯氧磷或者氯化亚砜等易挥发、刺激性和腐蚀性强、毒性较大的化学药品，不仅对 环境产生污染，而且也增加了生产过程中的分离和纯化的难度。饱和酰胺化合物可以在a， 0位脱水来制备a，0 -不饱和酰胺化合物，比如，专利CN1826314A(2006年)公开了一 种a，P-不饱和酰胺化合物的制备方法，首先将保护基团引入饱和酰胺化合物，在脱氢催 化剂与适合氧化剂的存在下脱水、反应形成双键，最后除去保护基团而得到最终产物，但是 整个反应过程所需化学试剂多，反应时间长，条件复杂。2013年欧洲有机化学杂志【（Eur. J.Org.Chem.，2013 (7): 1218)】报道了使用高氯酸铜催化苯甲酸和甲酰胺类化合物合成 酸胺类化合物。但是该催化体系对底物要求高并且反应需要在100°C的高温下进行。2014 年中国专利CN103232357B报导了一种制备a，(6-不饱和酰胺的方法，在惰性气氛中，以肉 桂酸类化合物与甲酰胺类化合物为反应物，以铁盐和氧化剂为催化体系，通过酰胺化反应 制备得到产物a，(6-不饱和酰胺。该方法不仅使用各种铁盐作为催化剂，而且还要叔丁基 过氧化氢等为氧化剂。
[0004]黄志真，吴露玲在Chin.J.Org.Chem.，1996，16(4) : 340-343 报道了（E )-a，P_不饱和酰胺的立体选择合成。此方法是在金属钯和二丁基碲作用下，溴代乙 酰胺与醛通过类Wittig反应生成目标化合物。（Z)- 3 -二甲氨基-a-4'-取代苯巯 基-a, (6-不饱和芳香酰胺化合物在文献中并无报道。（Z)-N-benzyl-2_(benzylthio)- 3-(dimethylamino)acrylamide类的化合物已有报道。
该方法的起始原料【（Z) -N-benzyl_2-(benzylthio) -3-chloroacrylamide】须经多步合成 方可得到。并且，仅为节疏基化合物【Organic&BiomolecularChemistry, 2452-2472， 2011】。另外，（Z)-3_morpholin〇-2-(phenylthio)-N-(p-tolyl)acrylamide经高温、封管 和多步反应得到【Tetrahedron，5494-5499，2011】。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种高选择性、反应过程简单、安全、环保的制备一类（Z)- 3 -二甲氨基_a- 4' _取代苯巯基_a，P_不饱和芳香酰胺化合物的方法。
[0007] 为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案是： 一类（Z)- 3 -二甲氨基-a- 4'-取代苯巯基-a，(6-不饱和芳香酰胺化合物，为 下述通式中表示的化合物3;
通式中：芳脒 1 中：R丨为独立的-H，-F，-Cl，Br，-1，-CN，-NO2, -0H，-CO2Me, -CO2Et,-CO NHMe，-CONHEt，C1-C6烷基；R2为独立的H，-F，-0H，-CN;R3为独立的-H，-CN，-NO2; a-4'-取代苯巯基乙酰氯化合物2中：心为独立的-F，-Cl,Br, -1，-CN，-NO2, -CO2Mej -CO2Et0
[0008]-类（Z)- 3 _二甲氨基_a_4'_取代苯巯基-a，(6-不饱和芳香酰胺化合物 的制备方法，包括如下步骤：在适当温度、相应溶剂和碱的存在下，芳脒1与a- 4'-取代 苯巯基乙酰氯化合物2反应，经纯化后得（Z)- 3 -二甲氨基-a-4'-取代苯巯基-a， 0 -不饱和芳香酰胺。
[0009] 所述适当温度为-78°C-5 °C。
[0010] 所述相应溶剂为二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氯化碳，氯仿，四氢呋喃，乙酸乙酯， 甲苯，苯，乙腈的任一种。
[0011] 所述芳脒1与a- 4' -取代苯巯基乙酰氯化合物2的摩尔比为I: 1 一 4。
[0012] 所述述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、3,5_二甲基吡啶、4-N，N-二甲基吡 啶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠的任一种。
[0013] 所述的纯化的方法为蒸出溶剂、重结晶、硅胶柱层析、减压蒸馏。
[0014] 本发明的有益效果是：本发明反应过程简单、安全、环保；新形成的碳-碳双键的 立体择性高(只有Z-式烯烃生成)，反应步骤少，条件温和，原料价格低廉，便于操作；并且 所得产品纯度高、完全符合作为药物中间体的质量要求，为其工业化生产提供了有利条件。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。
[0016] 实施例一
将（E)-N'-(4-乙氧苯基）-N，N-二甲氨基甲脒（7.69克，0.04摩尔)、四氯化碳（30毫升)、 碳酸钾（6. 91克，0. 05摩尔）和一个磁子加入到一个100毫升的单口圆底烧瓶中，开动磁力 搅拌器，将反应瓶置于5°C的冷浴中。用注射器缓慢滴加2- (4'_氯苯巯基）乙酰氯（13. 3 克，0. 06摩尔)，整个滴加过程持续约50分钟。滴加完后，反应混合物在室温下被搅拌过夜。 旋蒸除去溶剂。然后向反应瓶中加入乙酸乙酯（20毫升）和水（20毫升）并搅拌10分钟， 将其转移到一个分液漏斗中，分出下层无机相。无机相用乙酸乙酯（10毫升）萃取。合并 有机相并用饱和食盐水（20毫升）和水（20毫升）分别洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。 旋蒸回收溶剂后，残余物用硅胶柱层析（乙酸乙酯/正己烷:7)得产物（Z)-3-(二甲氨 基）-N- (4-乙氧苯基)-a- (4'氯苯疏基)丙稀酰胺【（Z)-2-((4_chlorophenyl)thio)-3-(dimethylamino)-N-(4_ethoxyphenyl)acrylamide】6. 93克，产率46%。1!!NMR(CDCl3), 300 MHz(：|：ppm): 10.04 (1H,s, -NH), 7.68 (2H,m), 7.40-7. 51 (4H,m), 7.01 (1H, s), 6.83 (2H,d),3. 73 (2H,q), 2.99 (3H,s), 3.02 (3H,s), 1.35 3H,t) ;MS:m/z (M+l) 377.12〇
[0017] 实施例二 将伍），'-(4-乙氧苯基），，^二甲氨基甲脒（3.84克，0.02摩尔)、甲苯（20毫 升)、氢氧化钠（〇. 8克，0. 02摩尔)和一个磁子加入到一个100毫升的单口圆底烧瓶中，开动 磁力搅拌器，将反应瓶置于_45°C的冷浴中。用注射器缓慢滴加2- (4'_氯苯巯基）乙酰 氯（6. 6克，0. 03摩尔），整个滴加过程持续约35分钟。滴