1-取代苯基-3-（4-取代苯基氨基-6-喹唑啉基）脲类化合物及制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于抗肿瘤药物技术领域，具体涉及1-取代苯基-3-(4-取代苯基氨 基-6-喹唑啉基）脲及其盐类化合物以及其合成方法和用途。
【背景技术】
[0002] 癌症是严重威胁人类健康的恶性疾病之一。近30年来，我国癌症发生率正处于快 速上升期，癌症发病率约为200/10万人，每年新发病例达320万例以上，死亡约270多万， 在治患者700万人以上。
[0003] 目前癌症的主要治疗手段仍然是手术治疗、放射治疗及药物治疗，但在很大程度 上仍是以药物治疗为主。因此，研究开发新的抗肿瘤药物具有重要意义。
[0004] 近年来，随着肿瘤分子生物学研究的进展，对肿瘤发病机理有了更多的认识，找到 了许多抗肿瘤药物作用的新靶点，使抗肿瘤药物的发展取得许多新的成就，如拓扑异构酶 抑制剂、蛋白激酶抑制剂、PI3K抑制剂，mTOR抑制剂等。
[0005] 在多数肿瘤细胞中，一些激酶呈现高表达或过度激活。针对这一特点，已经开发了 吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼、埃克替尼、索拉非尼、舒尼替尼和拉帕替尼等靶向激酶的抗 肿瘤药物。但是，吉非替尼等药物应用于临床后发现其有效率并不高，还容易产生耐药性。 因此，研发新的高效低毒的抗肿瘤药物具有重要意义。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种1-取代苯基-3- (4-取代苯基氨基-6-喹唑啉基）脲 及其盐类化合物以及其合成方法和用途，该类化合物的抗肿瘤活性强于吉非替尼，可应用 于抗肿瘤药物制剂的制备，而且其合成原料易得，合成方法操作简单，容易实现。
[0007] 本发明是通过以下技术方案来实现：
[0008] 本发明公开了一种1-取代苯基-3-(4-取代苯基氨基-6-喹唑啉基）脲类化合物， 该脲类化合物的结构式如下：
[0009]
[0010] 其中，R1为取代仲氨基；R2为卤素、取代甲基或乙炔基。
[0011] 所述的仲氨基为二甲氨基、二乙氨基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基 或1-哌啶基。
[0012] 所述的R2为氟、氯、甲氧基、三氟甲基、乙炔基、或取代的苄氧基。
[0013] 本发明还公开了 1-取代苯基-3-(4-取代苯基氨基-6-喹唑啉基）脲类化合物的 合成方法，将取代的苯甲酰基叠氮与取代的6-氨基-4-芳胺基喹唑啉在干燥的甲苯中回 流，制得1-取代苯基-3-(4-取代苯基氨基-6-喹唑啉基）脲类化合物，
[0014] 其中，取代的苯甲酰基叠氮的结构式如下：
[0015]
[0016] 其中，R1为二甲氨基、二乙氨基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基或 1-哌啶基；
[0017] 取代的6-氨基-4-芳胺基喹唑啉的结构式如下：
[0018]
[0019] 其中，R2为氟、氯、甲氧基、三氟甲基、乙炔基、或取代的苄氧基；
[0020] 合成路线如下：
[0022] 取代的苯甲酰基叠氮与取代的6-氨基-4-芳胺基喹唑啉的摩尔比约为1:1 ;每1 摩尔原料需要加甲苯5~IOL(每1摩尔取代的苯甲酰基叠氮加入的甲苯量为5~10L)。
[0023] 本发明还公开了 1-取代苯基-3-(4-取代苯基氨基-6-喹唑啉基）脲的盐类化合 物，是1-取代苯基-3-(4-取代苯基氨基-6-喹唑啉基）脲类化合物与酸按照1:2的摩尔 比在醇中回流30~60分钟后制得；
[0024] 所述的酸为盐酸或甲磺酸，醇为乙醇或异丙醇。
[0025] 该盐类化合物的结构式如下：
[0026]
[0027] 式中，R1为取代仲氨基；R2为卤素、取代甲基、乙炔基等；HX为盐酸或甲磺酸等。所 述的盐类为盐酸盐或甲磺酸盐等。
[0028] 本发明还公开了 1-取代苯基-3-(4-取代苯基氨基-6-喹唑啉基）脲类化合物或 1-取代苯基-3-(4-取代苯基氨基-6-喹唑啉基）脲的盐类化合物在制备抗肿瘤药物制剂 中的应用。
[0029] 在1-取代苯基-3-(4-取代苯基氨基-6-喹唑啉基）脲类化合物或1-取代苯 基-3- (4-取代苯基氨基-6-喹唑啉基）脲的盐类化合物中添加辅料制成片剂、胶囊剂或注 射剂；
[0030] 其中每片、每粒或每支制剂中含50~500mg的1-取代苯基-3-(4-取代苯基氨 基-6-喹唑啉基）脲类化合物或其盐类化合物。
[0031] 所述的辅料包括稳定剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂中的一种或几种。
[0032] 与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
[0033] 本发明将脲的结构片段与4-芳基氨基喹唑啉骨架结构的6-位相结合，提供的 1-取代苯基-3-(4-取代苯基氨基-6-喹唑啉基）脲类及其盐类化合物未见文献报道。将 吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、吡咯烷基等叔胺基引入药物分子中，可改善药物的水溶性和药 代动力学性质。
[0034] 本发明将1-取代苯基-3-(4-取代苯基氨基-6-喹唑啉基）脲类化合物制备成甲 磺酸盐或盐酸盐有利于提高化合物的水溶性和稳定性。
[0035] 本发明提供的脲类化合物及其盐具有抑制人肺癌细胞A549,人表皮癌细胞A431、 人乳腺癌细胞MCF-7等肿瘤细胞增殖的活性，其中大部分化合物的活性强于阳性药吉非 替尼。比如化合物1-(4-(3-三氟甲基）苯基）氨基）-6-喹唑啉基）-3-(4-((1-吡咯烷 基）甲基）苯基）脲（编号11)对A549、A431和MCF-7的IC5。分别为0.68ymol*L\ I. 36ymol.L1和0.92ymol.Li。而在同样条件下，阳性药吉非替尼对A549、A431和MCF-7 的IC50分别为4.76ymol?Li、3. 74ymol?L1和4.97ymol?L1O
[0036] 本发明提供的1-取代苯基-3-(4-取代苯基氨基-6-喹唑啉基）脲类化合物及 其盐类化合物，能够用于制备抗肿瘤药物制剂，其中每片或粒或支该药物制剂中含有10~ 500mg。在利用本发明给出的活性化合物制备抗肿瘤药物制剂时，可以将该药物制成片剂、 胶囊剂或注射剂。这些药物制剂可按照各种制剂的常规制备工艺制成。对于片剂或胶囊剂， 优选的含量为50~300mg。并且本发明涉及的口服制剂中可含有药用辅料，包括添加剂、稳 定剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂等，如淀粉、糊精、葡萄糖、乳糖、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交 联聚乙烯吡咯烷酮、果胶、环糊精、土温-80、聚乙烯醇、硬脂酸镁、滑石粉等。
【附图说明】
[0037] 图1为本发明的合成工艺路线图；
[0038] 图2为本发明的盐类化合物的合成工艺路线图。
【具体实施方式】
[0039] 下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而 不是限定。
[0040] 本发明的代表性化合物的结构式、编号如下：
[0041 ]
[0042] 1、下面给出上述化合物的合成实施例
[0043] 化合物的结构经1HNMR表征。
[0044] 实施例I
[0045] 1-(4-((3-乙炔基苯基）氨基）-6-喹唑啉基）-3-(4-((4-甲基-1-哌嗪基）甲 基）苯基）脲（结构式1)的合成：
[0046] 于IOOmL圆底烧瓶内加入4-((4-甲基-1-哌嗪基）甲基）苯甲酰叠氮0? 20g， 4-((3-乙炔基苯基）氨基）-6-氨基喹唑啉0. 20g和无水甲苯5mL，混合物在氮气保护 下搅拌回流2. 5h，减压蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱分离（氯仿：甲醇=10:1)得粗 产物，用氯仿重结晶得到浅黄色固体〇. 22g，产率58. 4 %。1H-NMR(DMS0-d6) :S9. 86(s ，1H)，9. 32 (s，1H)，9. 28 (s，1H)，8. 54 (s，1H)，8. 51 (s，1H)，8. 04 (s，1H)，7. 90 (d，2H，J= 8. 4Hz),7. 76 (d, 1H,J= 8. 0Hz),7. 61 (d, 2H,J= 8. 4Hz),7. 40 (t, 1H,J= 8. 0Hz),7. 22 (m, 3 H,Ar-H)，4. 23 (s, 1H)，3. 46 (s, 2H)，3. 04 (m, 4H)，2. 65 (s, 3H)，2. 37 (s, 4H)。
[0047] 实施例2
[0048]I-(4-((3-氯-4-氟苯基）氨基）-6-喹唑啉基）-3-(4-((4-甲基-I-哌嗪基）甲 基）苯基）脲（结构式2)的合成：
[0049] 同实施例1编号1化合物的合成，用4-((3-氯-4-氟苯基）氨基）-6_氨基喹唑 啉代替4-((3-乙炔基苯基）氨基）-6-氨基喹唑啉，产率57. 5 %。1H-NMR(DMS0-d6) :S9. 9 0 (s, 1H),9. 02 (s, 1H),8. 92 (s, 1H),8. 54 (s, 1H),8. 50 (s, 1H),8. 17 (m, 1H),7. 88 (dd, 1H),7. 83 (m, 1H,Ar-H),7. 77 (d, 1H,Ar-H),7. 47 (s, 1H),7. 44 (d, 2H,Ar-H),7. 21 (d, 2H,Ar-H),3. 46 (s, 2H), 2. 34(b, 8H), 2. 17(s, 3H)。
[0050] 实施例3
[0051] 1-(4-((3-三氟甲基苯基）氨基）-6-喹唑啉基）-3-(4-((4-甲基-1-哌嗪基）甲 基）苯基）脲（结构式3)的合成：
[0052] 同实施例1编号1化合物的合成，用4-((3-三氟甲基苯基）氨基）-6_氨基喹唑 啉